攜帶人AChE基因的溶瘤病毒載體ZD55及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及攜帶人AChE基因的溶瘤病毒載體ZD55及其應(yīng)用，尤其涉及溶瘤病毒載體ZD55攜帶并過(guò)表達(dá)人AChE (hAChE)基因在制備治療腫瘤制劑中的用途，所述的腫瘤選自胃癌，食道癌，結(jié)腸癌，肝癌，胰腺癌或子宮頸癌。
【背景技術(shù)】
[0002]流行病學(xué)調(diào)查和實(shí)驗(yàn)室研究證明自然界和人為制造的空氣食品污染，神經(jīng)毒，各種殺蟲劑,重金屬，物理,化學(xué),生物,藥物,社會(huì),精神,情緒,心理等惡性刺激，以及酗酒抽煙，營(yíng)養(yǎng)不良，營(yíng)養(yǎng)不平衡，不良生活習(xí)慣，衰老，等等，都是癌癥和多種其他疾病的危險(xiǎn)因素。這些危險(xiǎn)因素同時(shí)也危害廣泛大量分布于人和動(dòng)物體內(nèi)血，組織和細(xì)胞中的膽堿脂酶(ChE)包括乙酰膽堿脂酶(AChE)和假性膽堿脂酶(BChE)蛋白酶結(jié)構(gòu)，類型，和活性及其基因功能結(jié)構(gòu)的完整性。
[0003]AChE的作用是極其快速地水解神經(jīng)源性和非神經(jīng)源性乙酰膽堿(Ach)，研究顯示，每分子AChE每秒鐘可以降解約25，000分子的Ach接近于彌漫底物的程度；由于人體血和受累組織細(xì)胞中的AChE蛋白及其基因逐漸被危險(xiǎn)因素抑制破壞，組織細(xì)胞為了存活就釋放過(guò)量乙酰膽堿(Ach),功能和結(jié)構(gòu)受損的AChE無(wú)法快速充分水解Ach,導(dǎo)致AChE和Ach平衡失調(diào)，Ach在受累組織細(xì)胞內(nèi)外過(guò)剩。通常，業(yè)內(nèi)認(rèn)為Ach只是一種神經(jīng)介質(zhì)，主要存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)肌肉接頭處，近年來(lái)非神經(jīng)性的ACh已經(jīng)被證實(shí)存在，幾乎分布于每個(gè)細(xì)胞，屬于體內(nèi)自分泌旁分泌激素，具有強(qiáng)大的促生長(zhǎng)和求生存作用。研究證實(shí)煙草中的尼古丁和其他有害成分具有Ach作用并可以強(qiáng)烈刺激Ach分泌。過(guò)剩的Ach能異常激活廣泛分布在細(xì)胞膜上的Ach受體，鈣，鉀通道，cAMP, cGMP等一系列第二信號(hào)系統(tǒng)及其因子，達(dá)到刺激癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。近年來(lái)Ach濃度和/或Ach合成酶，輸送酶及其mRNA表達(dá)水平在人和/或?qū)嶒?yàn)室的肺，肝，結(jié)腸腫瘤細(xì)胞，組織，腫瘤動(dòng)物模型中證實(shí)是顯著升高的，而hAchE/hBChE基因和/或mRNA表達(dá)改變，酶活性水平明顯下降，酶蛋白型，酶糖化型，等等多種改變?cè)趷盒詫?shí)體瘤包括長(zhǎng)在腦(腦膜瘤，腦膠質(zhì)瘤)，呼吸道(多種肺癌)，消化道(食道，胃，腸，肝，胰腺)，生殖泌尿系統(tǒng)(腎，膀胱，宮頸，卵巢，乳房，前列腺)，皮膚，軟組織，和血液系統(tǒng)腫瘤(白血病，淋巴細(xì)胞腫瘤等等)均有報(bào)道。平衡失調(diào)的AChE和Ach系統(tǒng)可引起受累組織細(xì)胞的代謝，信號(hào)傳導(dǎo)，細(xì)胞周期，凋亡，染色體和其基因等的正常調(diào)控失調(diào)，導(dǎo)致正常細(xì)胞慢慢轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞和癌組織并生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移最后奪取生命。本申請(qǐng)的發(fā)明人于2008年在國(guó)際首次以醫(yī)學(xué)假說(shuō)形式提出了有關(guān)AChE和Ach上游平衡失調(diào)引起疾病以及用補(bǔ)充AChE/BChE來(lái)預(yù)防和治療疾病的認(rèn)知。目前主流科學(xué)人員仍然側(cè)重對(duì)受體及其激動(dòng)劑和拮抗劑對(duì)疾病治療的研究。
[0004]有研究在2012年報(bào)道了有關(guān)2例非病毒載體攜帶AChE基因質(zhì)粒在裸鼠皮下肝癌的動(dòng)物模型。用溶瘤病毒ZD55作為攜帶和過(guò)表達(dá)hAChE基因質(zhì)粒目前在國(guó)際上尚未見報(bào)道。
[0005]與本發(fā)明有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)有下述參考文獻(xiàn):
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