一種新骨架二萜化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新骨架二萜化合物及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 益母草始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，原名茺蔚，被列為上品。在《本草綱目》中被稱之為 "血家之圣藥"，主治"胎漏難產(chǎn)，胎衣不下，血暈，血風(fēng)，血痛，崩中漏下，尿血"，為婦科經(jīng)產(chǎn) 要藥。
[0003] 益母草中主要含有生物堿、二萜、黃酮、環(huán)烯醚萜苷、苯乙醇苷、揮發(fā)油、肽類和脂 肪酸類等成分，目前活性研究較多的主要是生物堿和二萜類：
[0004] (1)生物堿:主要包括水蘇堿、益母草堿、益母草啶和益母草寧等?，F(xiàn)代研究表明益 母草總生物堿對腦缺血再灌注損傷有治療作用。其中，益母草堿不僅可通過抗氧化作用保 護缺血損傷的心肌細(xì)胞，還具有神經(jīng)保護活性。
[0005] (2)二砲：近年來對其活性成分研究增多，其中Leoheteronin A和Leopersin G明 顯抑制乙酰膽堿酯酶活性，在治療阿爾茨海默病方面有很好的前景;prehispanolone為一 種血小板詰抗因子，可抑制血小板聚集；leojaponin對谷氨酸鹽損傷的大腦皮層細(xì)胞有保 護作用;Khan得到的半日花烷型二萜具有抗炎作用等。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中，從益母草中提取得到的化合物主要為萜類化合物、生物堿等：
[0007] (1)中國專利CN 103211809 A公開了從益母草中提取得到了式A化合物，具有抗凝 血的作用；
[0008]
[0009] (2)中國專利CN 103553919 A公開了從益母草中提取得到了式B化合物，對凝血功 能具有一定的增強作用；
[0010]
[0011] (3)中國專利CN 104086559 A公開了從益母草中提取得到了式C化合物，具有抗血 小板聚集的作用。
[0012]
[0013] (4)中國專利CN 104829675 A公開了從益母草中提取得到了式D化合物，對白血病 細(xì)胞系MV4-11細(xì)胞增殖具有抑制作用。
[0014]
[0015] 目前，未見有本發(fā)明化合物的相關(guān)報道，更未見有將本發(fā)明化合物用于制備舒張 血管藥物的相關(guān)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明的目的在于提供一種新骨架結(jié)構(gòu)的具有藥用價值的二萜化合物及其制備 方法與應(yīng)用，以及包含該二萜化合物的藥物組合物，以便為舒張血管提供更多的藥物選擇 途徑。
[0017] 具體地說，本發(fā)明提供了式I所示化合物或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽：
[0018]
[0019]其中，
[0020]心~辦分別或同時選自H、鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、&~〇5烷基或取代的& ~。6每基。
[0021]進一步的，式I所不化合物中，Ri~R4分別或同時選自Η、??素；優(yōu)選的，Ri~R4同時 為H〇
[0022] 進一步的，式I所示化合物中，R5為羥基;R6為甲氧基或乙氧基。
[0023] 進一步的，所述化合物的絕對構(gòu)型如下所示：
[0024]
[0025] 進一步的，所述化合物如式Π 所示：
[0026]
[0027]本發(fā)明還提供了上述式Π 所示化合物的制備方法，包括以下步驟 [0028] a、取益母草藥材，加乙醇提取后，回收溶劑，得到乙醇浸膏；
[0029] b、將步驟a所得乙醇浸膏用水分散，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取，合并乙酸乙酯 部分，回收溶劑，得到乙酸乙酯浸膏；
[0030] c、取步驟b所得乙酸乙酯浸膏，采用硅膠柱色譜，依次以石油醚:丙酮= 100:1、50: 1、25:1、10:1、5:1為洗脫劑進行梯度洗脫，得到石油醚:丙酮=5:1時的洗脫液G;
[0031] d、取步驟C所得洗脫液G上反相聚苯乙烯型樹脂柱，依次以甲醇:水=50:50、75:25 為洗脫劑進行梯度洗脫，得到甲醇:水=75:25時的洗脫液G 3;
[0032] e、取步驟d所得洗脫液G3,通過硅膠柱色譜，依次以石油醚:丙酮=20:1、10:1、8:1 為洗脫劑進行梯度洗脫，得到石油醚:丙酮=8:1時的洗脫液G 3-3，回收溶劑，得到剩余物；
[0033] f、將步驟e所得剩余物經(jīng)制備薄層色譜后，再通過反相液相制備色譜，分離，純化， 即得式Π 所示化合物。
[0034]進一步的，
[0035] 步驟a中，益母草藥材與乙醇的重量體積比為1:8~24kg/L，提取時間為48h~96h;
[0036] 步驟b中，乙醇浸膏與水的重量體積比為1.2:4~12kg/L，乙醇浸膏與乙酸乙酯的 重量體積比為1.2:4~12kg/L，乙醇浸膏與正丁醇的重量體積比為1.2:4~12kg/L;
[0037] 步驟c中，梯度洗脫的條件如下：
[0038]
[0039] 步驟d中，梯度洗脫的條件如下：
[0040]
_ [0041 ]步驟e中，梯度洗脫的條件如下：
[0042]
[0043] 步驟f中，制備薄層色譜的展開劑為石油醚-丙酮= 5:1，反相液相制備色譜的洗脫 劑為甲醇:水= 85:15。
[0044]心~辦分別或同時選自H、鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、&~〇5烷基或取代的& ~C6烷基的本發(fā)明化合物，可以采用Ri~R4同時為Η、他為羥基、R6為乙氧基的化合物產(chǎn)品為 原料，按照化學(xué)領(lǐng)域中常規(guī)的方法取代而制得，例如，烷基的鹵代反應(yīng)等。
[0045] 本發(fā)明還提供了上述式I或式Π所示的化合物或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽在制 備舒張血管藥物中的應(yīng)用。
[0046] 本發(fā)明還提供了上述式I或式Π所示的化合物或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽在制 備對KC1誘發(fā)的主動脈血管收縮有舒張作用的藥物中的應(yīng)用。
[0047] 本發(fā)明還提供了一種舒張血管的藥物組合物，它是以上述式I或式Π所示的化合 物或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分，加上藥學(xué)上常用的輔料或輔助性成分制備得 到的制劑。
[0048] 本發(fā)明化合物具有較好的舒張血管作用，為臨床上篩選和/或制備舒張血管藥物 提供了一種新的選擇。
[0049] 關(guān)于本發(fā)明的使用術(shù)語的定義：除非另有說明，本文中基團或者術(shù)語提供的初始 定義適用于整篇說明書的該基團或者術(shù)語;對于本文沒有具體定義的術(shù)語，應(yīng)該根據(jù)公開 內(nèi)容和上下文，給出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給予它們的含義。
[0050] "取代"是指分子中的氫原子被其它不同的原子或分子所替換。
[0051 ]碳氛基團中碳原子含量的最小值和最大值通過如綴表不，例如，如綴(Ca~Cb)烷基 表明任何含"a"至"b"個碳原子的烷基。因此，例如，烷基是指包含1~6個碳原子的烷 基。
[0052]術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指某載體、運載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常 在化學(xué)上或物理上與構(gòu)成某藥物劑型的其它成分相兼容，并在生理上與受體相兼容。
[0053]術(shù)語"鹽"和"可藥用的鹽"是指上述化合物或其立體異構(gòu)體，與無機和/或有機酸 和堿形成的酸式和/或堿式鹽，也包括兩性離子鹽（內(nèi)鹽），還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。這 些鹽可以是在化合物的最后分離和純化中直接得到。也可以是通過將上述化合物，或其立 體異構(gòu)體，與一定數(shù)量的酸或堿適當(dāng)（例如等當(dāng)量)進行混合而得到。這些鹽可能在溶液中 形成沉淀而以過濾方法收集，或在溶劑蒸發(fā)后回收而得到，或在水介質(zhì)中反應(yīng)后冷凍干燥 制得。本發(fā)明中所述鹽可以是化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫 氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸 鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。
[0054] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0055] 以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細(xì)說 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
【附圖說明】
[0056]圖1為本發(fā)明目標(biāo)化合物的HRES頂S圖。
[0057]圖2為本發(fā)明目標(biāo)化合物的紅外光譜圖（IR)。
[0058]圖3為本發(fā)明目標(biāo)化合物的1H-NMR圖。
[0059] 圖4為本發(fā)明目標(biāo)化合物的13C_NMR圖。
[0060] 圖5為本發(fā)明目標(biāo)化合物的HMBC和COSY信號圖。
[00611圖6為本發(fā)明目標(biāo)化合物的N0ESY信號圖 [0062] 圖