一種2-胺基甲?；?1,3-二羰基衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于有機(jī)化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-胺基甲?；?1，3-二羰 基衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] π引噪酮生物堿是一類重要的天然產(chǎn)物，具有重要的生理活性。Coeruleseine、 horsfiline、CRTH2 (DP2)和CPC-1是該家族中的4個(gè)重要化合物，可以作為藥物中間體、 農(nóng)藥合成起始原料等（SM:Galliford，C.V.;Scheidt，K.A.Angew.Chem.Int. Ed. 2007, 46, 8748-8758；Zhou, F.; Liu, Y.-L.; Zhou, J. Adv. Synth. Catal. 2010，352，1381-1407);其結(jié)構(gòu)如下：
已有文獻(xiàn)報(bào)道這4個(gè)天然產(chǎn)物可以從2-胺甲?；?1，3-二羰基衍生物出發(fā)合成，化合物 Coerulescine、horsfiline的路線如下（參見：Lv, J. -L. ; Zhang-Negrerie , D. ; Deng, J.; Du, Y.-F.; Zhao, K. J. Org. Chem. 2014, 79, 1111-1119)：
用類似的路線可合成CRTH2 (DP2)和CPC-1:
已報(bào)道的方法需要三步才能得到合成天然吲哚酮生物堿的關(guān)鍵中間體2-胺甲酰基-1， 3-二羰基衍生物，而且部分原料難以得到，比如3-氯-3-氧代丙酸乙酯;反應(yīng)條件較苛刻，需 要用到二種酰氯，酰氯的毒性大，容易與水反應(yīng)，故暴露在空氣中時(shí)容易冒煙(水解），而且 反應(yīng)時(shí)需要用NaH作為堿，故溶劑及反應(yīng)物必須無(wú)水。因此尋找一種原料來源簡(jiǎn)單、符合綠 色化學(xué)要求、反應(yīng)條件溫和、普適性好的2-胺甲?；?1，3-二羰基衍生物的制備方法很重 要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種制備2-胺甲酰基-1，3_二羰基衍生物的方法，其具有原 料來源簡(jiǎn)單、高收率、反應(yīng)條件溫和、普適性好的優(yōu)點(diǎn)。
[0004] 為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:一種2-胺基甲?；?1，3-二羰基 衍生物的制備方法，包括以下步驟:將1，3_二羰基衍生物、甲酰胺衍生物、有機(jī)過氧化物和 銅催化劑加入反應(yīng)器中，于1〇〇~140°C反應(yīng)，獲得2-胺基甲酰基-1，3-二羰基衍生物； 所述1，3-二羰基衍生物如下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式所示：
其中R1選自：烷基、芳基、烷氧基或噻吩基中的一種;R2選自：烷基、芳基、烷氧基或三氟 甲基中的一種； 所述甲酰胺衍生物如下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式所示：
R3選自：氫、烷基或芳基中的一種； 所述有機(jī)過氧化物如下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式所示：
其中R4選自：氫、叔丁基或者苯甲?；械囊环N;R5選自：氫、叔丁基或者苯甲酰基中的 一種； 所述銅催化劑化學(xué)式為CuXn，其中X選自：Cl，Br，I或者三氟甲磺酸基中的一種;η為1或 者2; 所述2-胺基甲?；?1，3-二羰基衍生物如下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式所示：
上述技術(shù)方案中，所述1，3-二羰基衍生物選自1，3-二苯基-1，3-丙二酮、1-(4-甲基苯 基)-3-苯基-1,3-丙二酮、1-(2-甲基苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮、1-(4-甲氧基苯基)-3-苯 基-1,3-丙二酮、1,3-二(4-甲基苯基）-1,3-丙二酮、1,3-二(2-甲基苯基）-1,3-丙二酮、 1，3_二（2-甲氧基苯基）-1，3-丙二酮、1，3_二(4-甲氧基苯基）-1，3-丙二酮、1-(4-氯苯 基）-3-苯基-1,3-丙二酮、1-(4-溴苯基）-3-苯基-1,3-丙二酮、1-(4-溴苯基）-3-(4-甲 氧基苯基)-1，3_丙二酮、2,2,6,6_四甲基-3,5-庚二酮、1-苯基-1，3-戊二酮、5,5_二甲基環(huán) 己二酮-1，3、4,4,4-三氟甲基-1-噻吩基-1，3-丁二酮、苯甲酰乙酸乙酯、（4-甲基苯甲酰）乙 酸乙酯、（2-甲基苯甲酰）乙酸乙酯、（2-甲氧基苯甲酰）乙酸乙酯、（4-甲氧基苯甲酰）乙酸乙 酯、（4-溴苯甲酰）乙酸乙酯、（3-溴苯甲酰）乙酸乙酯、（4-硝基苯甲酰）乙酸乙酯、萘甲酰乙 酸乙酯、丙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯中的一種;所述甲酰胺衍生物選自N， N-二甲基甲酰胺、N-苯基-Ν'-芐胺基甲酰胺、N-(4-甲氧基苯基)-N'-(2,4-二甲氧基芐基） 胺基甲酰胺、甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二異丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、嗎啉基 甲醛中的一種。
[0005] 上述技術(shù)方案中，利用薄層色譜(TLC)跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束。
[0006] 上述技術(shù)方案中，按摩爾比，1，3-二羰基衍生物:有機(jī)過氧化物:銅催化劑為1: (1 ~3) :(0.05~0.3);優(yōu)選為1:2:0.1。
[0007] 上述技術(shù)方案中，所述反應(yīng)在空氣中進(jìn)行。反應(yīng)操作簡(jiǎn)單安全。
[0008] 優(yōu)選的技術(shù)方案中，反應(yīng)結(jié)束后對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行柱層析分離提純處理;柱層析分離提 純處理時(shí)以石油醚/乙酸乙酯為洗脫劑。 本發(fā)明公開的制備方法簡(jiǎn)單，普適性好，因此本發(fā)明還公開了根據(jù)上述2-胺基甲酰基-1，3_二羰基衍生物的制備方法制備的2-胺基甲酰基-1，3_二羰基衍生物。
[0009] 上述技術(shù)方案的反應(yīng)過程可表示為：
由于上述技術(shù)方案的運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)： 1.本發(fā)明首次使用1，3_二羰基衍生物為起始物，僅在有機(jī)氧化劑以及銅催化劑存在 下，空氣中，高效制備2-胺基甲?；?1，3-二羰基衍生物;原料易得、種類多，制備得到的產(chǎn) 物可以直接使用，亦可以作為中間體用于其他進(jìn)一步的反應(yīng)。
[0010] 2.本發(fā)明使用原料簡(jiǎn)單，無(wú)需現(xiàn)有技術(shù)要求的多種配合試劑，成本低，而且避免 了原料浪費(fèi)，避免了現(xiàn)有氯化合物的應(yīng)用，減少污染環(huán)境;僅需少量催化劑即可高效獲得產(chǎn) 物，不僅簡(jiǎn)化了產(chǎn)品的提純過程，減少?gòu)U棄物的產(chǎn)生，而且對(duì)于工業(yè)應(yīng)用具有積極的現(xiàn)實(shí)意 義。
[0011] 3.本發(fā)明公開的制備方法反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，無(wú)需現(xiàn)有技術(shù)的復(fù)雜氣氛環(huán)境，空氣中 反應(yīng)即可高效得到產(chǎn)物，后處理十分簡(jiǎn)單，柱層析即可，避免了現(xiàn)有反應(yīng)過程存在的危險(xiǎn)因 素，有利于化學(xué)合成安全生產(chǎn)、保障生命財(cái)產(chǎn)安全。
[0012] 4.本發(fā)明公開的方法中，反應(yīng)在空氣中進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，污染小、反應(yīng)時(shí)間短， 特別適用于多種1，3-二羰基衍生物，目標(biāo)產(chǎn)物的收率高，反應(yīng)操作和后處理過程簡(jiǎn)單，適于 工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述，本實(shí)施例所有反應(yīng)在空氣中進(jìn)行： 實(shí)施例一:2-N，N-二甲胺甲酰基-1，3-二苯基-1，3-丙二酮的合成 以1，3-二苯基-1，3-丙二酮、N，N-二甲基甲酰胺作為原料，其反應(yīng)步驟如下： Φ在反應(yīng)瓶中加入1，3_二苯基-1,3-丙二酮(0.224 g，l mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2 毫升）、氯化亞銅(0.010 g，〇.l mmol)和叔丁基過氧化氫(0.180 g，2 mmol)，100°C反應(yīng)； TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束； _反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物 (產(chǎn)率 93%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下：? NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 3H)〇
[0014] 實(shí)施例二:2-N，N-二甲胺甲?；?卜(4-甲基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮的合成 以1-(4-甲基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、N，N-二甲基甲酰胺作為原料，其反應(yīng)步驟如 下： _在反應(yīng)瓶中加入1-(4-甲基苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮(0.238 g，l mmol)、N，N-二 甲基甲酰胺(2毫升）、氯化銅(0.013 g，0.1mmol)和叔丁基過氧化氫(0.180 g，2 mmol)，110 °C反應(yīng)； TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束； 反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物 (產(chǎn)率 87%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下：? NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 3H), 3.04 -2.98 (m, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 3H)〇
[0015] 實(shí)施例三:2-N，N-二甲胺甲?；?1-(2-甲基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮的合成 以1-(2-甲基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、N，N-二甲基甲酰胺作為原料，其反應(yīng)步驟如 下： 傷在反應(yīng)瓶中加入1-(2-甲基苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮(0.238 g，l mmol)、N，N-二 甲基甲酰胺（2毫升）、溴化銅（0.011 g，0.05mmol)和叔丁基過氧化氫（0.180 g，2 mmol)， 120°C反應(yīng)； _ TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束； 反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物 (產(chǎn)率 77%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下：? NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.22 (m, 7H), 6.83 - 6.56 (m, 1H), 3.21 - 2.80 (m, 6H), 2.60 - 2.51 (m, 3H)〇
[0016] 實(shí)施例四：2-N，N-二甲胺甲?；?卜(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮的合成 以1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、N，N-二甲基甲酰胺作為原料，其反應(yīng)步驟 如下： _在反應(yīng)瓶中加入1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮(0.254 g，l mmol)、N，N- 二甲基甲酰胺（2毫升）、溴化亞銅（0.014 g，0.1 mmol)和叔丁基過氧化氫（0.180 g，2 mmol )，130°C反應(yīng)； I為TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束； 反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物 (產(chǎn)率 91%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下：? NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.54 - 7.37 (m, 3H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 3H), 3.01 (s, 3H)〇
[0017] 實(shí)施例五:2-N，N_二甲胺甲酰基-1，3-二(4-甲基苯基）-1，3-丙二酮的合成 以1，3_二(4-甲基苯基）-1，3-丙二酮、N，N-二甲基甲酰胺作為原料，其反應(yīng)步驟如下： 0)在反應(yīng)瓶中加入1，3_二(4-甲基苯基）-1,3-丙二酮(0.252 g，l mmol)、N，N-二甲 基甲酰胺（2毫升）、碘化亞銅（0.019 g，0.1 mmol)和叔丁基過氧化氫（0.180 g，2 mmol)， 140°C反應(yīng)； TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束； 反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)