Egfr抑制劑及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種EGFR抑制劑即N- (5- ((4- ((2-(烷基取 代磺?；┻拎?3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-苯基）烯丙酰胺類似物及其制備和 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶 erbB 受體家 族的一員。通過與其配體-例如表皮生長因子（EGF)的結(jié)合，EGFR在細(xì)胞膜上可以形成同 源二聚體，或者與家族中其他的受體（比如erbB2, erbB3,或erbB4)形成異源二聚體。這 些二聚體的形成，可引起EGFR細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的酪氨酸殘基磷酸化，從而激活細(xì)胞內(nèi)多個(gè)下游 的信號通路。這些細(xì)胞內(nèi)信號通路在細(xì)胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信號傳 導(dǎo)通路失調(diào)，包括配體及受體的表達(dá)增高、EGFR基因擴(kuò)增以及突變等，可促進(jìn)細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn) 化，并在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌藥物 開發(fā)的合理靶點(diǎn)。
[0003] 第一代小分子EGFR抑制劑，包括吉非替尼（易瑞沙?)和厄洛替尼（特羅凱?)， 在肺癌治療中顯示出較好的療效，已作為一線藥物用于治療伴隨EGFR激活突變的非小細(xì) 胞肺癌 NSCLC (New England Journal of Medicine (2008) Vol. 358, 1160-74，Biochemical and Biophysical Research Communications(2004)Vol. 319, 1-11)〇
[0004] 相對于野生型（WT) EGFR而言，激活突變型EGFR(包括L858R和外顯子19缺失突 變delE746_A750)對三磷酸腺苷（ATP)親和力下降，而對小分子抑制劑的親和力增加，從而 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對第一代EGFR抑制劑例如吉非替尼或厄洛替尼的敏感性增加，達(dá)到靶向治 療的目的（Science[2004]第 304 期，1497-500 ;New England Journalof medicine[2004] 第 350 期，2129-39)。
[0005] 然而，經(jīng)第一代小分子EGFR抑制劑治療10-12月后，幾乎所有的NSCLC患者均產(chǎn) 生對此類小分子抑制劑的抗藥性。其耐藥機(jī)制包括EGFR繼發(fā)突變、旁通路激活等。其中半 數(shù)患者的耐藥是由于EGFR看門基因殘基T790M的繼發(fā)突變，從而降低了藥物與靶點(diǎn)的親和 力而產(chǎn)生抗藥性，造成腫瘤的復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展。
[0006] 鑒于這種突變在肺癌EGFR靶向治療中產(chǎn)生耐藥的重要性和普遍性，多家藥物研 發(fā)公司（輝瑞，BI，AZ等）試圖開發(fā)第二代小分子EGFR抑制劑，通過抑制EGFR T790M突 變株來達(dá)到治療此類耐藥的肺癌患者，但均因選擇性差而以失敗告終。即使afatinib已 被FDA批準(zhǔn)用于肺癌的治療，但僅用于伴有EGFR激活突變患者的一線治療；而對伴有EGFR T790M突變患者，由于afatinib對野生型EGFR具有更強(qiáng)的抑制作用，造成嚴(yán)重的皮膚和胃 腸道毒性而限制了給藥劑量，沒有顯示出治療效果。
[0007] 因此，有必要開發(fā)第三代小分子EGFR抑制劑，能高選擇性抑制EGFR T790M突變 體，而對野生型EGFR沒有或低度活性。由于這一高選擇性，可以大大降低因野生型EGFR抑 制引起的皮膚和胃腸道的損傷，以達(dá)到治療EGFR T790M繼發(fā)突變耐藥的腫瘤。另外，保留 對EGFR激活突變體（包括L858R EGFR、外顯子19缺失突變delE746_A750)的抑制活性，也 很有意義。由于對野生型EGFR抑制較弱，第三代EGFR抑制劑具有比第一代EGFR抑制劑更 好的安全性，有望作為第一線治療，在治療伴隨EGFR激活突變的NSCLC同時(shí)，也可清除初始 治療患者可能存在的少量EGFRT790T突變株，以延緩耐藥的發(fā)生。
[0008] 肺癌是威脅人類健康的重大疾病，肺癌死亡已占所有惡性腫瘤的首位。在我國，肺 癌發(fā)病率逐年上升，每年新發(fā)病例近70萬。在歐美，伴有EGFR激活性突變的肺癌病例占所 有NSCLC約10%;而在中國，此比例高達(dá)30%。因此，對EGFR靶點(diǎn)而言，中國具有更大的市 場。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)一類具有式（I)結(jié)構(gòu)N-(5-((4-((2-(烷基取代磺?；?吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-苯基）丙烯?；０奉愃莆锞哂幸种艵GFR突變 體，尤其是L858R EGFR突變體、T790MEGFR和外顯子19缺失激活突變體的活性，可以用來 治療單獨(dú)或部分地由EGFR突變體活性介導(dǎo)疾病，例如在預(yù)防與治療癌癥尤其是非小細(xì)胞 肺癌藥物中的具有廣泛應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明一方面提供一種具有如下式（I)化合物N-(5-((4-((2-(烷基取代磺酰基） 吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-苯基）丙烯?；０奉愃莆铩⑵淞Ⅲw異構(gòu)體或其 藥學(xué)上可接受鹽：
[0011]
[0012] 其中，
[0013] X、Y各自獨(dú)立的選自CH或N，且X、Y不相同；
[0014] 札選自C1S烷基、C3S環(huán)烷基，任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、溴、碘、羥基、 G 8烷基、C i 8烷氧基、齒取代C i 8烷氧基、C 3 8環(huán)烷基或C 3 8環(huán)烷氧基的取代基所取代；
[0015] R2選自氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1S烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、SO 2R5、 以0)0馬、(：(0)1?6或？(0)1?7馬；
[0016] R3選自如下結(jié)構(gòu)：
[0017]
[0018] R4選自C丨8烷基、C 3 8環(huán)烷基；
[0019] R5選自C i s烷基、C 3 s環(huán)烷基、鹵取代C i s烷基、苯基或?qū)谆交?br>[0020] &、1?7、馬各自獨(dú)立的選自C1S烷基、C 3S環(huán)烷基、鹵取代C1S烷基、C1S烷氧基、氨基 或二C1S烷基氨基。
[0021] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述的N-(5-((4-((2_(烷基取代磺酰基）吡 啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）烯丙酰胺類似物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上 可接受鹽，R3選自：
X、Y、&、R2、R4、R 5、R6、R7、R8如式⑴化合物所定 義。
[0022] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述的N-(5-((4-((2_(烷基取代磺?；┻?啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-苯基）丙烯酰基酰胺類似物、其立體異構(gòu)體或其藥 學(xué)上可接受鹽,?選自C 14烷基、C36環(huán)烷基，任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、溴、碘、羥 基、Q 8烷基、C i 8烷氧基、齒取代C i 8烷氧基、C 3 8環(huán)烷基或C 3 8環(huán)烷氧基的取代基所取代； X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R 7、Rs如式（I)化合物所定義。
[0023] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述的N-(5-((4-((2_(烷基取代磺?；┻?啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-苯基）丙烯酰基酰胺類似物、其立體異構(gòu)體或其藥 學(xué)上可接受鹽選自C 14烷基、C36環(huán)烷基，任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、溴、碘或 羥基的取代基所取代；X、Y、R 2、R3、R4、R5、R6、R 7、Rs如式（I)化合物所定義。
[0024] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述的N- (5- ((4- ((2-(烷取代磺?；┻拎?3-基） 氨基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯?；０奉愃莆?、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受 鹽，札選自C i 4烷基，任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自氟或羥基的取代基所取代；X、Y、R2、R3、 R4、R5、R6、R7、R^式⑴化合物所定義。
[0025] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述的N- (5- ((4- ((2-(烷取代磺?；┻拎?3-基） 氨基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯?；０奉愃莆?、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受 鹽，&選自甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基；乂、￥、1? 2、私、1?4、1?5、1?6、1?7、1? 8如式（1)化 合物所定義。
[0026] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，前述的N-(5-((4-((2_(烷基取代磺?；┻?啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯?；０奉愃莆?、其立體異構(gòu)體或其藥 學(xué)上可接受鹽，R 2選自氫、氟、氯、氰基、C1S烷氧基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；1?4選 自異丙基或環(huán)丙基3、￥、私、私、1? 5、1?6、1?7、1?8如式（1)化合物所定義。
[0027] 作為最優(yōu)選的方案，所述的N-(5-((4-((2-(烷基取代磺?；┻拎?3-基）氨基） 嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯酰基酰胺類似物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，選 自如下化合物：
[0028]

[0030] 本發(fā)明另一方面提供了前述N-(5-((4-((2-(烷基取代磺?；┻拎?3-基）氨 基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯?；０奉愃莆铩⑵淞Ⅲw異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽 的制備方法，包括如下步驟：
[0031]
[0032] 其中，Χ^Χ2選自氟、氯、溴或碘；父丄^^^^馬如式⑴化合物所 定義。
[0033] 本發(fā)明再一方面提供一種藥物組合物，其包括治療有效劑量的前述 N- (5- ((4- ((2-(烷基取代橫?；├侧3_基）氨基）啼啶_2_基）氨基）-苯基）丙稀 酰基酰胺類似物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽及可藥用的載體。
[0034] 本發(fā)明再一方面提供了一種前述N- (5- ((4- ((2-(烷基取代磺?；┻拎?3-基） 氨基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯?；０奉愃莆铩⑵淞Ⅲw異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受 鹽，或前述藥物組合物在制備用于治療對L858R EGFR突變體、T790M EGFR突變體和外顯子 19缺失激活突變體活性介導(dǎo)疾病的治療藥物中的應(yīng)用。
[0035] 作為進(jìn)一步優(yōu)選的方案，前述N- (5- ((4- ((2-(烷基取代磺?；┻拎?3-基）氨 基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯酰基酰胺類似物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽， 或前述藥物組合物在制備用于治療單獨(dú)或部分地由EGFR突變體活性介導(dǎo)疾病的治療藥物 中的應(yīng)用。
[0036] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，前述N- (5- ((4- ((2-(烷基取代磺?；┻拎?3-基） 氨基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯酰基酰胺類似物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受 鹽，或前述藥物組合物在制備用于治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
[0037] 作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述癌癥選自卵巢癌、宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、胰 腺癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃 癌、肺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、胃腸道間質(zhì)瘤（GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間變 性大細(xì)胞淋巴瘤、急性髓細(xì)胞白血?。ˋML)、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤或間皮瘤；優(yōu)選自非 小細(xì)胞肺癌。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 詳細(xì)說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含 義。
[0039] s烷基"指包括1至8個(gè)碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，烷基指飽和的脂族 烴基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二 甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2,2_二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正 己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2， 2- 二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2， 3- 二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3_二甲基 戊基、2,4_二甲基戊基、2, 2_二甲基戊基、3, 3_二甲基戊基、2_乙基戊基、3-乙基戊基、正辛 基、2, 3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2, 5-二甲基己基、2, 2-二甲基己基、3, 3-二甲基己 基、4,4_二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲 基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構(gòu)體等。
[0040] "環(huán)烷基"指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，"C3 8環(huán)烷基"指包括3 至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如：
[0041] 單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán) 己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等。
[0042] 多環(huán)環(huán)烷基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的環(huán)烷基。"螺環(huán)烷基"指單環(huán)之間共用一個(gè)碳 原子（稱螺原子）的多環(huán)基團(tuán)，這些可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共輒 的31電子系統(tǒng)。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺環(huán)烷基、雙螺環(huán)烷 基基或多螺環(huán)烷基，螺環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包含：
[0043]
[0044] "稠環(huán)烷基"指系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子的全碳 多環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共輒的η 電子系統(tǒng)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠環(huán)烷基，稠環(huán)烷基的非限 制性實(shí)施例包含：
[0045]
[0046] "橋環(huán)烷基"指任意兩個(gè)環(huán)共用兩個(gè)不直接連接的碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)，這些可 以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共輒的η電子系統(tǒng)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可 以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，橋環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包含：
[0047]
[0048] 所述環(huán)烷基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在 一起的環(huán)為環(huán)烷基，非限制性實(shí)施例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環(huán)庚烷基等。
[0049] "烷氧基"指-0_(烷基），其中烷基的定義如上所述。"C1S烷氧基"指含1-8個(gè)碳 的烷基氧基，非限制性實(shí)施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
[0050] "環(huán)烷氧基"指和-0_(未取代的環(huán)烷基），其中環(huán)烷基的定義如上所述。"C3 s環(huán)烷 氧基"指含3-8個(gè)碳的環(huán)烷基氧基，非限制性實(shí)施例包含環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán) 己氧基等。
[0051] "鹵取代的Q s烷基"指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個(gè)碳烷 基基團(tuán)，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
[0052] "C (0) V'指R5取代的羰基。
[0053] "P(0)R7Rs"指R7、^取代的磷?；?，R 7、Rs任選相同或不同的取代基。
[0054] "二Q s烷基氨基"指兩個(gè)C i s烷基取代的氨基基團(tuán)。
[0055] "THF"指四氫呋喃。
[0056] "DCM" 指二氯甲烷。
[0057] "DMF"指N、N_二甲基甲酰胺。
[0058] "DIPEA"指二異丙基乙胺。
[0059] "任選"或"任選地"意味著隨