1-甲基苯-1，2,4-三胺（40mg)溶于3ml無水四氫呋喃中， 氮?dú)庵脫Q保護(hù)，〇°C下加入DIPEA(0. lmL)，滴加1M丙烯酰氯四氫呋喃溶液（0.3mL)。0°C下 攪拌1小時。反應(yīng)液中加入5ml水與5ml二氯甲烷，分離水相與有機(jī)相，水相再分別用3ml 二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，干燥，蒸除溶劑，殘留物經(jīng)制備薄層層析分離得粗產(chǎn)品，粗 產(chǎn)品再用反相柱層析純化（水：甲醇= 25:75)得N-(5-((5-氯-4-((2-(異丙基磺酰）吡 啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-甲氧 苯基）丙烯酰基酰胺^mg)。
[0129] LC-MS ：tR= 2. 19min, 603. 3 ([M+H] +)；
[0130] 4 M1R(400MHz，CDC13) δ l〇.〇l(s，2H)，9. 14(m，2H)，8.28(d，lH)，8.22(s，1H)， 7. 34 (m，2H)，6. 79 (s，1H)，6. 30 (m，2H)，5. 68 (d，1H)，3. 88 (s，3H)，3. 80 (m，1H)， 2. 93 (br，2H)，2. 73 (s，3H)，2. 36 (m，8H)，1. 43 (d，6H)。
[0131] 實(shí)施例2 :N- (2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5- ((4- ((2-(異丙基磺 酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧苯基）丙烯?；０返闹苽?br>[0132]
[0133] N-(2-((2_(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5-((4-((2-(異丙基磺酰）吡 啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧苯基）丙烯酰基酰胺的制備方法同實(shí)施例 1的第四~八步。
[0134] LC-MS ：tR= 2. 02min, 569. 3 ([M+H] +)；
[0135] 4 MMR(400MHz，CDC13) δ 9. 81 (s，2H)，9· 01 (m，2H)，8· 57(d，1H)，8· 02(s，1H)， 7· 24-7. 35 (m，3Η)，6· 79 (s，1Η)，6· 10 (m，2Η)，5· 48 (d，1Η)，3· 88 (s，3Η)，3· 80 (m，1Η)， 2. 93 (br，2H)，2. 73 (s，3H)，2. 36 (m，8H)，1. 43 (d，6H)。
[0136] 實(shí)施例3 :N- (2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5- ((5-氟-4- ((2-(異丙 基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧苯基）丙烯?；０返闹苽?br>[0137]
[0138] N-(2-((2_(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5-((5-氟-4-((2-(異丙基磺酰） 吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧苯基）丙烯酰基酰胺的制備方法同實(shí)施 例1的第四~八步，m/z 587. 1。
[0139] 實(shí)施例4 :N- (2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5- ((4- ((2-(異丙基磺 酰）吡啶-3-基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧苯基）丙烯?；?胺的制備
[0140]
[0141] N-(2-((2_(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5-((4-((2-(異丙基磺酰）吡 啶-3-基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧苯基）丙烯?；０返闹?備方法同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 636. 7。
[0142] 實(shí)施例5 :N- (2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5- ((4- ((2-(異丙基磺 酰）吡啶-3-基）氨基）-5-(三氟甲氧基）嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧苯基）丙烯酰基 酰胺的制備
[0143]
[0144] N-(2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5-((4-((2-(異丙基磺酰）吡 啶-3-基）氨基）-5-(三氟甲氧基）嘧啶-2-基）氨基）-4_甲氧苯基）丙烯?；０返?制備方法同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 653. 1。
[0145] 實(shí)施例6 :N-(2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-異丙氧 基-5-((4-((2_(異丙基橫酰）啦啶_3_基）氨基）啼啶_2_基）氨基）苯基）丙稀?；?酰胺的制備
[0146]
[0147] N-(2-((2_(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4_異丙氧基-5-((4-((2-(異丙基 磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）苯基）丙烯酰基酰胺的制備方法同實(shí)施例 1的第四~八步，m/z 597. 3。
[0148] 實(shí)施例7 :N-(5-((5-氯-4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-異丙氧基苯基）丙烯酰基酰胺的制備
[0149]
[0150] N-(5_((5-氯-4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-異丙氧基苯基）丙烯?；０返闹苽浞?法同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 632. 2。
[0151] 實(shí)施例8 :N- (2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5- ((5-氟-4- ((2-(異丙 基橫酰）啦啶_3_基）氨基）啼啶_2_基）氨基）_4_異丙氧基苯基）丙稀酰基酰胺的制 備
[0152]
[0153] N-(2-((2_(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5-((5-氟-4-((2-(異丙基磺酰） P比啶_3_基）氨基）啼啶_2_基）氨基）_4_異丙氧基苯基）丙稀?；０返闹苽浞椒ㄍ?實(shí)施例1的第四~八步，m/z 615. 2。
[0154] 實(shí)施例9 :N-(5-((5-氰基-4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-異丙氧基苯基）丙烯酰基酰胺的制備
[0155]
[0156] N-(5_((5-氰基-4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-異丙氧基苯基）丙烯?；０返闹苽浞?法同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 622. 3。
[0157] 實(shí)施例10 :N-(2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-異丙氧 基-5-((4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基） 苯基）丙烯?；０返闹苽?br>[0158]
[0159] N-(2-((2_(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4_異丙氧基-5-((4-((2-(異丙基 磺酰）吡啶-3-基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）苯基）丙烯?；０返闹?備方法同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 665. 1。
[0160] 實(shí)施例11 :N-(2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-乙氧 基-5-((5-氟-4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）苯基）丙 烯?；０返闹苽?br>[0161]
[0162] N- (2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-乙氧基-5- ((5-氟-4- ((2-(異 丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）苯基）丙烯?；０返闹苽浞椒ㄍ瑢?shí) 施例1的第四~八步，m/z 601. 3。
[0163] 實(shí)施例12 :N-(5-((5-(叔-丁氧基）-4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基） 嘧啶-2-基）氨基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-乙氧苯基）丙烯酰基酰 胺的制備
[0164]
[0165] N-(5_( (5-(叔-丁氧基）-4-( (2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）_4_乙氧苯基）丙稀?；０返闹苽浞椒?同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 655. 3。
[0166] 實(shí)施例13 :N-(4-(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨 基）-5- ((4- ((2-(異丙基橫酰）啦啶_3_基）氨基）啼啶_2_基）氨基）苯基）丙稀?；?酰胺的制備
[0167]
[0168] N- (4-(二氟甲氧基）-2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5- ((4- ((2-(異 丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）苯基）丙烯?；０返闹苽浞椒ㄍ瑢?shí) 施例1的第四~八步，m/z 605. 2。
[0169] 實(shí)施例14 :N-(5-((5-氯-4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-4-(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）苯基）丙烯酰基酰胺 的制備
[0170]
[0171] N-(5_((5-氯-4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-4-(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）苯基）丙烯?；０返?制備方法同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 639.6。
[0172] 實(shí)施例15 :N-(4-(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨 基）-5- ((5-氟-4- ((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）苯基）丙 烯?；０返闹苽?br>[0173]
[0174] N-(4_(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨 基）-5- ((5-氟-4- ((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）苯基）丙 烯?；０返闹苽浞椒ㄍ瑢?shí)施例1的第四~八步，m/z 622. 7。
[0175] 實(shí)施例16 :N-(4-(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨 基）-5-((4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基） 苯基）丙烯酰基酰胺的制備
[0176]
[0177] N- (4-(二氟甲氧基）-2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5- ((4- ((2-(異 丙基橫酰）啦啶_3_基）氨基）_5_(二氣甲基）啼啶_2_基）氨基）苯基）丙稀?；０?的制備方法同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 673. 1。
[0178] 實(shí)施例17 :N-(5-((5-氰基-4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧 啶-2-基）氨基）-4-(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）苯基）丙 烯酰基酰胺的制備
[0179]
[0180] N-(5_((5-氰基-4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-4-(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）苯基）丙烯?；０返?制備方法同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 629.8。
[0181] 實(shí)施例18 :N-(4-(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨 基）-5- ((5-異丙氧基-4- ((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）苯 基）丙烯?；０返闹苽?br>[0182]
[0183] N- (4-(二氟甲氧基）-2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5- ((5-異丙氧 基-4_ ((2-(異丙基橫酰）啦啶_3_基）氨基）啼啶_2_基）氨基）苯基）丙稀?；０?的制備方法同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 663. 2。
[0184] 實(shí)施例19 :N-(2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5-((4-((2-(異丙基磺 酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-4-(三氟甲氧基）苯基）丙烯?；０返闹?備
[0185]
[0186] N-(2-((2_(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5-((4-((2-(異丙基磺酰）吡 啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-4-(三氟甲氧基）苯基）丙烯酰基酰胺的制備方法 同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 622. 7。
[0187] 實(shí)施例20 :N-(5-((5-氯-4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-(三氟甲氧基）苯基）丙烯?；０?的制備
[0188]
[0189] N-(5_((5-氯-4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-(三氟甲氧基）苯基）丙烯酰基酰胺的 制備方法同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 657. 1。
[0190] 實(shí)施例21 :N-(2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5-((5-氟-4-((2-(異 丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-4-(三氟甲氧基）苯基）丙烯?；?胺的制備
[0191]
[0192] N-(2-((2_(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5-((5-氟-4-((2-(異丙基磺酰） 吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-4-(三氟甲氧基）苯基）丙烯?；０返闹苽浞?法同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 640. 7。
[0193] 實(shí)施例22 :N- (2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5- ((4- ((2-(異丙基磺 酰）吡啶-3-基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）-4-(三氟甲氧基）苯基）丙 烯?；０返闹苽?br>[0194]
[0195] N-(2-((2_(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5-((4-((2-(異丙基磺酰）吡 啶-3-基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）-4-(三氟甲氧基）苯基）丙烯?；?酰胺的制備方法同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 690. 7。
[0196] 實(shí)施例23 :N-(5-((5-(二氟甲基）-4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧 啶-2-基）氨基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-(三氟甲氧基）苯基）丙 烯?；０返闹苽?br>[0197]
[0198] N-(5-((5-(二氟甲基）-4-((2-(異丙基磺酰）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-(三氟甲氧基）苯基）丙烯?；０?的制備方法同實(shí)施例1的第四~八步，m/z 672. 7。
[0199] 實(shí)施例24 :N- (2- ((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5- ((4- ((2-(異丙基磺 酰）吡啶-3-基）氨基）-5-(三氟甲氧基）嘧啶-2-基）氨基）-4-(三氟甲氧基）苯基） 丙烯?；０返闹苽?br>[0200]
[0201] N-(2-((2_(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-5-((4-