Rakicidin A及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體地說涉及Rakicidin A及其制備方法，該方法用于 首次合成Rakicidin A，而且該方法具有效率高、路線短、成本低的優(yōu)勢。
【背景技術(shù)】
[0002] RakicidinA于1995年被美國科學(xué)家從Micromonospora sp.中分離發(fā)現(xiàn)，它是一 個(gè)含有五個(gè)未確定的手性中心的大環(huán)脂肽類化合物。Rakicidin A最初被發(fā)現(xiàn)可抗M109肺 癌細(xì)胞（IC50 = 66nM)，隨后又報(bào)道RakicidinA有抗多種癌細(xì)胞的活性，其中包括MCT-8， PC-3, PANC-I等等。最重要的是，在缺氧還原環(huán)境中，Rakicidin A對癌細(xì)胞的殺傷力顯著 上升，最高可達(dá)到17. 5倍，而絕大多數(shù)天然抗腫瘤化合物在缺氧還原環(huán)境中的抗腫瘤細(xì)胞 活性會顯著下降。缺氧還原環(huán)境是腫瘤干細(xì)胞賴以生存的重要微環(huán)境，因此對RakicidinA 的合成研究具有很重要的科學(xué)意義。根據(jù)2011年的Cancer Sci中報(bào)道，Rakicidin A被 證實(shí)能夠選擇性殺滅耐伊馬替尼的、相對靜止的慢性白血病干細(xì)胞。RakicidinA這一特殊 生物活性的大環(huán)脂肽類天然產(chǎn)物，很快引起了極大的關(guān)注。
[0003] 目前還未見RakicidinA的合成報(bào)道，而且未確定其手性中心。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供RakicidinA及其制備方法，該方法用于首 次合成Rakicidin A，而且該方法具有效率高、路線短，成本低的優(yōu)勢。
[0005] 本發(fā)明提供了一種式（I)所示的化合物，
[0007] 所述的式（I)化合物的制備方法，其合成路線如下：
[0008]
[0009] 上述的步驟，其優(yōu)選的反應(yīng)條件如下：
[0010]
[0011] 本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上述技術(shù)方案，結(jié)合具體實(shí)施例，不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動可以實(shí) 現(xiàn)本發(fā)明。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 為了理解本發(fā)明，下面以實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果，應(yīng)該理解為這些 實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯 而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0013] 實(shí)施例：
[0014] 1化合物3的合成：
[0016] 在20 °C氬氣保護(hù)條件下，化合物I (I. 67g，4. 33mmol)和化合物2(1. 07g， 3. 41mmol)溶解在 20mL 二氯甲烷中，然后 EDCI (2. 61g，13. 6mmol)和 DMAP(540mg， 4. 43mmol)加入到反應(yīng)溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)反應(yīng)完全。加入IOOmL水淬滅反應(yīng)，用80mL 二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相后用無水硫酸鈉干燥1小時(shí)。抽濾，減壓蒸餾去除溶劑，然 后用含有5%乙酸乙酯的石油醚作為洗脫劑過硅膠柱純化得到酯化產(chǎn)物3 (I. 60g，70% )是 一個(gè)無色油狀液體。[ct ]2°D = +1.6 (c = 1.0, CHCl3) Wniax(KBr) :3528, 3450, 2954, 2925， 2919,2854,1762,1725,1501，1464,1344,1266,1136,1005,855,745cm 1 !1H 匪R(400MHz， CDCl3) δ 5. 28 (1H，d，J = 9. 8Hz)，4. 80 (1H，s)，4. 74 (1H，d，J = 9. 8Hz)，4. 33 (1H，dd， J = 10. 7,3. 7Hz)，4. 18 (1H，dd，J = 10. 7, 6. 1，Hz)，3. 73 (3H，s)，3. 36-3. 25 (2H，m)， I. 97-1. 87 (1H，m)，I. 78 (1H，s)，I. 64-1. 47 (2H，m)，I. 42 (9H，s)，I. 35-1. 20 (22H，br)， 0. 93-0.82(21H，m)，0.62-0.55(6H，m) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ171·20，170·23，155·64， 80. 22,75. 82,72. 35,68. 89,57. 49,52. 49,39. 19,36. 30,34. 77,34. 49,30. 08,29. 82， 28. 36,28. 10,27. 55,27. 52,22. 78,14. 22,12. 21,6. 69,4. 63 ；HRMS (ESI) calculated for C36H71NO8SiNa+[M+Na] + :696. 4841，found 6964849
[0017] 2化合物4的合成：
[0019] 在零下40°C氬氣保護(hù)條件下，化合物3(3. 94g，5. 84mmol)溶解在60mL四氫呋 喃中，然后緩慢加入雙三甲基硅基氨基鋰（12.0mL，12.0mmol，lM in THF)，零下40°C攪 拌1小時(shí)反應(yīng)完全。加入80mL飽和碳酸氫鈉淬滅反應(yīng)，用IOOmL乙酸乙酯萃取三次，合 并有機(jī)相后用無水硫酸鈉干燥1小時(shí)。抽濾，減壓蒸餾去除溶劑，然后用含有6%乙酸乙 酯的石油醚作為洗脫劑過硅膠柱純化得到酯交換產(chǎn)物4(2. 32g，59% )為一個(gè)無色油狀液 體。[a]2〇D = -32.6(c = 1.0，CHCl3) ;vnax(KBr) :3539,3449,2954,2925,2878,2854，1762， 1726,1498,1366,1267,1135,980,854,744cm 1; 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 5. 25(1H，d，J =9. 8Hz), 4. 87 (1H, d, J = 2. 0Hz), 4. 84 (1H, dd, J = 9. 6, 2. 0Hz), 4. 71 (1H, dd, J = 9. 8, 1. 8Hz), 3. 74 (3H, s), 3. 58-3. 38 (2H, m), 2. 49 (1H, brs), I. 88-1. 78 (1H, m), I. 76-1. 65 (1H, m), I. 53-1. 45 (1H, m), I. 43 (9H, s), I. 33-1. 20 (22H, m), 0. 98-0. 84 (21H, m), 0. 66-0. 59 (6H, m) ;13C NMR(100MHz，CDCl3) δ 171. 58,170. 97,155. 77,80. 49,80. 35,71. 80,64. 52,57. 52， 52. 54, 39. 20,37. 30,34. 26,33. 97,30. 08,29. 86,29. 84, 28. 39,28. 11，27. 56,22. 80， 14. 42, 13. 03,6. 83,4. 81 ；HRMS (ESI) calculatedfor C36H71NO8SiNa+[M+Na] + ：696. 4841, found 696. 4848.
[0020] 3化合物5的合成：
[0022] 在20°C氬氣保護(hù)條件下，化合物4(2. 34g，3. 47mmol)溶解在80mL二氯甲烷中，然 后加入戴斯-馬丁氧化劑（I. 77g，4. 17mmol)，常溫?cái)嚢?小時(shí)反應(yīng)完全。加入50mL飽和碳 酸氫鈉和20mL硫代硫酸鈉攪拌10分鐘淬滅反應(yīng)。用IOOmL二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī) 相后用無水硫酸鈉干燥1小時(shí)。抽濾，減壓蒸餾去除溶劑，直接用做下一步反應(yīng)。
[0023] 上一步得到的油狀物直接溶解在叔丁醇（IOOmL)中，加入37. OmL 2-甲基-2-丁 烯后再加入含有亞氯酸鈉（2. 80g，31.0mmol)和磷酸二氫鈉（2. 91g，24. 3mmol)的水溶液 (15mL)。反應(yīng)在20°C條件下攪拌10小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉（150mL)稀釋后，用正己烷 (3X100mL)萃取，合并有機(jī)相后用無水硫酸鈉干燥1小時(shí)，抽濾，減壓蒸餾去除溶劑。然 后粗產(chǎn)品用含有1%甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑過硅膠柱純化得到氧化產(chǎn)物5(1. 81g，兩 步反應(yīng)產(chǎn)率為76% )為一個(gè)無色油狀液體。[a ]2°D = -40. 0(c = 0· 5, CHCl3) ;v_(KBr): 3450,3262,2960,2925,2855,1745,1722,1499,1461,1367,1261,1095,1020,802cm 1 ； 1H (400MHz，CDCl3) δ 6.43-5. 91 (1H，brs)，5.27 (1H，d，J = 9·7Ηζ)，5.10 (1H，dd，J =7. 3,4. 3Hz)，4. 88 (1H，s)，4. 68 (1H，d，J = 9. 6Hz)，3. 73 (3H，s)，2. 89-2. 75 (1H，m)， I. 87-1. 75 (1H，br)，I. 57-1. 48 (1H，m)，I. 43 (9H，s)，I. 32-1. 13 (25H，br)，0· 94 (9H，t，J = 7. 9Hz)0. 88(3H，d，J = 6. 8Hz)，0. 86(6H，d，J = 6. 6Hz)，0· 65-0. 59(6H，m) ;13C NMR(100MHz， CDCl3) δ 176. 71，171. 60, 169. 09, 155. 90,80. 53, 79. 42,71. 78,57. 52,52. 48,42. 01， 39. 21,34. 22,33. 61,30. 09,29. 84,28. 39,28. 11,27. 56,27. 28,22. 80,13. 83,13. 78,6. 83, 4. 84 ；HRMS (ESI) calculated for C36H69NO9SiNa+[M+Na] + ：710. 4634, found 710. 4640.
[0024] 4化合物7的合成：
[0026] 在20°C氬氣保護(hù)條件下，化合物5 (I. 86g，2. 70mmol)和化合物6 (831mg， 4. 05mmol)溶解在 15mL 二氯甲烷中，然后 EDCI(1. 03g，5. 40mmol)和 H0Bt(547mg， 4.05mmol)加入到反應(yīng)溶液中，最后加入DIPEA(0.950mL，5.40mmol)室溫?cái)嚢?小時(shí)反應(yīng)完 全。加入IOOmL I %的稀鹽酸淬滅反應(yīng)，用SOmL二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相后用無水硫 酸鈉干燥1小時(shí)。抽濾，減壓蒸餾去除溶劑，然后用含有10%乙酸乙酯的石油醚作為洗脫劑 過硅膠柱純化得到產(chǎn)物7(1. 60g，68% )是一個(gè)無色油狀液體。[a ]2°D = -48. 6 (c = I. 0， CHCl3) ；vnax(KBr) :3443,3338,2956,2926,2879,2855,1744,1718,1673,1502,1465,1305, 1260,1096,1017,838,780cm 1 ; 1H NMR(400MHz，CDC13) δ 6. 33(lH，d，J = 8· 0Hz)，5· 25(1H， d, J = 9. 8Hz), 5. 16 (1H, dd, J = 9. 5,1. 6Hz), 4. 99 (1H, d, J = I. 5Hz), 4. 69 (1H, dd, J = 9. 8,1. 7Hz), 4. 01 (1H, m), 3. 74 (3H, s), 3. 71-3. 63 (4H, m), 2. 32 (1H, m), I. 88-1. 68 (2H, br), I. 52-1. 44 (1H, m), I. 45 (9H, s), I. 24 (20H, m), I. 14 (2H, m), I. 09 (3H, d, J = 6. 9Hz), 0. 93 (9H, t, J = 7. 9Hz), 0. 89-0. 82 (18H, m), 0. 66-0. 55 (6H, m), 0. 06 (3H, s), 0. 05 (3H, s) ;13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ 173. 97, 171. 71，168. 36, 156. 59,80. 77,79. 54,71. 19， 62. 51，57. 64, 52. 95,52. 61，44. 06,39. 20,33. 99,33. 37,30. 07,29. 90, 29. 80,28. 45， 28. 10,27. 56,25. 97,22. 79,18. 34,14. 07,12. 57,6. 81,4. 71，-5. 32, -5. 35 ;HRMS (ESI) calculatedfor C45H90N2O10Si2Na +[M+Na]+ ：897. 6026, found 897. 6029.
[0027] 5化合物8的合成：
[0029] 在20°C氬氣保護(hù)條件下，化合物7(1. 60g，I. 83mmol)溶解在25mL二氯甲烷中，然 后加入戴斯-馬丁氧化劑（I. 〇lg，2. 38mmol)，常溫?cái)嚢?小時(shí)反應(yīng)完全。加入40mL飽和碳 酸氫鈉和20mL硫代硫酸鈉攪拌10分鐘淬滅反應(yīng)。用IOOmL二氯甲烷萃取三次，合