并有機 相后用無水硫酸鈉干燥1小時。抽濾，減壓蒸餾去除溶劑，然后粗產(chǎn)品用一層薄硅藻土濾過 之后（I. 34g，84% )可直接用作下一步反應(yīng)。
[0030] 6化合物10的合成：
[0032] 在(TC氬氣保護條件下，化合物9 (644mg，I. 99mmol)和無水氯化鋰（130mg， 3. 06mmol)溶解在4mL無水乙腈中，然后DBU(304mg，I. 99mmol)緩慢加入到反應(yīng)溶液中攪 拌10分鐘?；衔?(1. 34g，I. 53mmol)溶解在20mL二氯甲烷中加入到反應(yīng)液中攪拌40 分鐘反應(yīng)完全。加入IOOmL水淬滅反應(yīng)，用70mL二氯甲烷萃取三次，合并有機相后用無水 硫酸鈉干燥1小時。抽濾，減壓蒸餾去除溶劑，然后用含有15%乙酸乙酯的石油醚作為洗 脫劑過硅膠柱純化得到產(chǎn)物10(830mg，52% )是一個無色油狀液體。[a ]2°D = -47. 4(c = 1.0, CHCl3) ;vnax (KBr) :3444, 3327，2952,2927, 2856,1744,1668,1638,1500,1467,1305， 1226,1064,977,841em 1 !1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 6· 93(0. 77H，d，J = 8. 2Hz)，6· 89(0. 23H， d, J = 8. 2Hz), 6. 86-6. 76 (1H, m), 6. 55 (0. 77H, d, J = 15. 2Hz), 6. 34 (0. 23H, d, J = 15. 2Hz), 5. 22 (1H, d, J = 9. 5Hz), 5. 06-4. 99 (1H, br), 4. 95 (0. 77H, s), 4. 85 (0. 23H, s), 4. 73-4. 57 (1H, br), 4. 54-4. 45 (1H, m), 4. 21 (0. 23H, d, J = 18. 0Hz), 4. 13-3. 98 (I. 54H, m), 3. 22 (0. 23H, d, J = 18. OHz), 3. 78-3. 65 (6H, br), 3. 12 (2. 31H, s), 2. 97 (0. 69H, s), 2. 38(1H, m) , I. 79(1H, s), I. 75(1H, br) , I. 54-1. 38(19H, br), I. 35-1. 17(20H, br), I. 14-1. 02 (3H, br), 0. 92 (9H, t, J = 7. 9Hz), 0. 87-0. 80 (18H, br), 0. 61 (6H, m), 0. 06 (6H, br) ；HRMS (ESI) calculated for C54H103N3O12Si2Na +[M+Na]+:1064. 6972, found 1064.6970. [0033] 7化合物12的合成：
[0035] 在(TC氬氣保護條件下，化合物10(730mg，0. 700mmol)溶解在7mL二氯甲烷中，然 后加入三乙基硅烷（0. 670mL，4. 20mmol)和三氟乙酸（4. 5mL)，慢慢升溫至室溫攪拌4小時 反應(yīng)完全。加入IOmL甲苯稀釋，減壓蒸餾去除溶劑，得到白色固體11直接用做下一步反應(yīng)。
[0036] 上一步得到的白色固體11直接溶解在四氫呋喃（20mL)中，緩慢的加入到溶有 HATU(3.99g，10.5mmol)和DIPEA(3.67mL，21.0mmol)的四氫呋喃溶液中。反應(yīng)在3(rC條 件下攪拌10小時后反應(yīng)完全。減壓蒸餾去除溶劑，用甲醇和乙酸乙酯的混合溶液（v/V = 2 : l，300mL)稀釋，用一層薄硅藻土抽濾后，母液旋干，再用乙酸乙酯溶解，有機相分別用 1 % HCl (80mL)，飽和碳酸氫鈉（60mL)，飽和食鹽水（60mL)洗滌，洗滌后有機相用無水硫 酸鈉干燥1小時，抽濾，減壓蒸餾去除溶劑。然后粗產(chǎn)品用含有3%甲醇的二氯甲烷作為洗 脫劑過硅膠柱純化得到產(chǎn)物12(268mg，兩步反應(yīng)產(chǎn)率為60%)為一個白色固體。[a ]2°d =-125.0(c = 1.0, DMSO) ；vnax(KBr) :3380,3296,2924,2853,1746,1715,1693,1673, 1651,1464,1402,1110,977,845011 1;? NMR(400MHz, DMS〇-d6) 5 8. 40(1H, d, J = 9. 9Hz), 7. 81 (1H, d, J = 9. 0Hz), 6. 75 (1H, dd, J= 14. 9, 2. 6Hz), 6. 00 (1H, d, J = 5. 4Hz), 5. 96 (1H, dd, J = 15. 0,1. 9Hz), 5. 13 (1H, d, J = 10. 7Hz), 4. 91 (1H, t, J = 5. 6Hz), 4. 87 (1H, dd, J =9. 9,1. 9Hz), 4. 51-4. 39 (3H, br), 3. 69 (1H, d, J = 18. 2Hz), 3. 59 (3H, s), 3. 39-3. 35 (1H, m)，2. 95 (3H，s)，2. 87-2. 80 (1H，m)，I. 73-1. 64 (1H，m)，I. 55-1. 45 (1H，m)，I. 40-1. 10 (22H， br),l.〇2(3H, d, J = 7. 0Hz), 0. 94 (3H, d, J = 6. 8Hz), 0. 85 (6H, d, J = 6. 6Hz) ；13C NMR(100MHz，DMS0-d6) δ 172. 98,171. 66,168. 31，168. 00,165. 72,143. 67,118. 53,78. 08， 71. 56,63. 12,54. 82, 52. 14, 51. 90,51. 24,41. 42,38. 52,36. 52,33. 67,33. 03,29. 36， 29. 23, 29. 13, 29. 09, 27. 43, 27. 04, 26. 83, 22. 55,15. 93,13. 24 ；HRMS (ESI) calculated for C33H57N3O9Na +[M+Na]+ ：662. 3987, found 662. 3992.
[0037] 8化合物13的合成：
[0039] 在氬氣保護條件下，在盛有化合物3(200mg，0. 313mmol)圓底燒瓶中加入2mL二 氯甲烷，然后加20mL 7N的氨甲醇溶液，冷卻到0°C攪拌24小時，減壓蒸餾去除溶劑，粗產(chǎn) 品用含有5%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑過硅膠柱純化得到產(chǎn)物13(89mg，46% )為 一個白色固體。[a]2〇D =-96.0 (C = 0.5, DMSO) ;vnax(KBr) :3284, 2924, 2853,1734,1687， 1653,1540,1464,1403,1291,1109,972,848^111;? NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 8.08 (1H，d，J =10. 1Hz)，7· 78 (1H，d，J = 9. 1Hz)，7· 33 (1H，s)，7· 27 (1H，s)，6· 73 (1H，dd，J = 14. 9Hz)， 5. 93 (1H, dd, J = 14. 9Hz), 5. 70 (1H, d, J = 5. 9Hz), 5. 14 (1H, d, J = 10. 3Hz), 4. 93 (1H, t, J =5. 4Hz), 4. 88 (1H, d, J = 10. 1Hz), 4. 46-4. 39 (2H, br), 4. 18 (1H, d, J = 6. 1Hz), 3. 65 (1H, d, J = 18. 3Hz), 3. 39-3. 35 (1H, m), 2. 91 (3H, s), 2. 86-2. 77 (1H, m), I. 71-1. 62 (1H, m), I. 52-1. 44 (1H, m), I. 37-1. 08 (22H, br) ,1.01 (3H, d, J = 6. 9Hz), 0. 91 (3H, d, J = 6. 7Hz), 0. 84(6H，d，J = 6.6Hz) ;13C NMR(100MHz，DMS0-d6) δ173·05，172·87，169·38，167·66， 165. 83,143. 50,118. 69,77. 70,72. 51,63. 13,54. 88,52. 27,51. 34,41. 42,38. 56,36. 51, 33. 87,33. 07,29. 41,29. 33,29. 17,27. 48,27. 16,27. 87,22. 62,16. 19,13. 37 ；HRMS(ESI) calculated for C32H56N4O8Na+[M+Na] + ：647. 3990, found 647.3995.
[0040] 8化合物Rakicidin A的合成：
[0042] 在(TC氬氣保護條件下，化合物13(71. 0mg，0. 114mmol)溶解在5mL四氫呋喃中，然 后加入三乙胺（23. 0mg，0. 228mmol)和甲基磺酰氯（20. 0mg，0. 170mmol)，0°C攪拌2小時反 應(yīng)完全。加入IOmL水終止反應(yīng)，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并的有機相用無水硫酸鈉干 燥1小時，抽濾，減壓蒸餾去除溶劑得到的固體混合物直接用做下一步反應(yīng)。
[0043] 上一步得到的固體直接溶解在四氫呋喃（IOmL)中，然后加入DBU (173mg， 1. 14mmol)。反應(yīng)在室溫條件下攬泮3小時后反應(yīng)完全。洛液用50mL乙酸乙醋f布釋以后， 用1% HCl (20mL)溶液洗滌，水相再用50mL乙酸乙酯萃取兩遍，合并的有機相用IOmL的 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥1小時后，減壓蒸餾去除溶劑，然后粗產(chǎn)品用含有5%甲 醇的二氯甲烷作為洗脫劑過硅膠柱純化凍干后得到Rakicidin A(37mg，55%)為一個白 色固體。[a]2〇D = -39.2(c = 0.25,6%DMS0 in benzene) ;vnax(KBr):3526,3444,3293， 3198,2924,2853,1733,1695,1681，1652,1540,1507,1457,1398,1385,1260,1107cm 1 !1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 8. 88 (1H，s)，8. 04 (1H，d，J = 10. 0Hz)，7. 30 (1H，s)，7. 27 (1H， s)，6. 86 (1H，d，J = 15. 0Hz)，6. 16 (1H，d，J = 15. 0Hz)，5. 66 (1H，d，J = 6. 1Hz)，5. 43， (1H, s), 5. 32 (1H, s), 5. 10 (1H, d, J = 10. 2Hz), 4. 88 (1H, dd, J = 10. 0,1. 8Hz), 4. 45 (1H, d, J = 18. 2Hz), 4. 18 (1H, dd, J = 6. 2,1. 8Hz), 3. 68 (1H, d, J = 18. 2Hz), 2. 94 (3H, s), 2. 90-2. 85 (1H, m), I. 74-1. 66 (m, 1H), I. 53-1. 43 (1H, m), I. 36-1. 07 (22H, br), I. 04 (3H, d, J = 6. 9Hz)，0· 92(3H，d，J = 6. 8Hz)，0· 83(6H，d，J = 6. 6Hz) ;13C NMR(100MHz，DMS0-d6) δ 172. 90,172. 70,169. 45,167. 85,166. 23,138. 66,138. 15,119. 06,117. 32,78. 31,72. 64, 55. 10,52. 72,41. 90,38. 72,36. 76,34. 07,33. 06,29. 32,27. 61,27. 03,22. 78, 15. 65, 13. 49 ；HRMS (ESI) calculated for C32H55N4O/[M+H]+ ：607. 4075, found607. 4075〇
【主權(quán)項】
1. 一種式（I)所示的化合物Rakicidin A,2. 權(quán)利要求1所述的式（I)化合物的制備方法，其合成路線如下：3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的步驟，其優(yōu)選的反應(yīng)條件如下：
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種式(I)所示的Rakicidin？A及其制備方法，該方法用于首次合成Rakicidin？A，而且該方法具有效率高、路線短、成本低的優(yōu)勢。
【IPC分類】C07K11/02
【公開號】CN105504025
【申請?zhí)枴緾N201410547082
【發(fā)明人】陳悅, 桑鋒, 張泉, 李冬梅, 孫曉龍, 曹現(xiàn)強, 孫建磊, 孫炳夏, 褚曉倩, 武嶺嶺
【申請人】南開大學(xué), 天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2014年10月16日