四環(huán)類間變性淋巴瘤激酶抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及四環(huán)類間變性淋巴瘤激酶抑制劑、其藥學(xué)上 可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥物 組合物，以及該化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防由間 變性淋巴瘤激酶介導(dǎo)的癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是受體釀氨酸激酶家族 成員，可通過自身磷酸化募集下游蛋白，進(jìn)而表達(dá)特定的基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和生長。間變 性淋巴瘤激酶最早發(fā)現(xiàn)于間變性大細(xì)胞淋巴瘤（Anaplastic large cell lymphoma,ALCL) 中，后來發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)中亦有高表達(dá)。
[0003] ALK在某些ALCL/NSCLC中的異常表達(dá)來源于不同的染色體易位。這些染色體易 位均可產(chǎn)生相應(yīng)的融合蛋白。對這些融合基因分析表明，它們都含有ALK基因3'端編碼胞 內(nèi)激酶區(qū)的基因序列，而與ALK融合的基因片段均含啟動子元件及編碼介導(dǎo)自身二聚化的 序列，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)具有ALK激酶活性的融合蛋白高表達(dá)及過度激活，引起細(xì)胞的惡性 轉(zhuǎn)化。所以，ALK胞內(nèi)激酶區(qū)的活性及相應(yīng)的信號傳導(dǎo)途徑是導(dǎo)致ALCL形成的重要分子機(jī) 制。
[0004] 由此可見，研發(fā)針對ALK的小分子抑制劑，可以有效的降低突變的ALK基因?qū)ο掠?蛋白的影響，進(jìn)而影響到腫瘤細(xì)胞侵襲、增殖等效應(yīng)，最終影響腫瘤細(xì)胞的生長，起到抗腫 瘤的作用。目前已經(jīng)有輝瑞公司的克唑替尼（Crizotinib)成功上市，對于特定的患者，ALK 抑制劑展示出了良好的抑制活性。但已有大量臨床證明一代ALK抑制劑Crizotinib，容易 產(chǎn)生耐藥性，因此，設(shè)計(jì)并篩選對Crizotinib產(chǎn)生耐藥的患者也有良好的療效的二代ALK 抑制劑，具有顯著的臨床意義。
[0005] 已經(jīng)上市的ALK抑制劑包括輝瑞研發(fā)的Crizotinib, Roche研發(fā)的Alectinib，
結(jié)構(gòu)式為 Novartis研發(fā)的色瑞替尼（Ceritinib)， .， 結(jié)構(gòu)式為
AstraZeneca研發(fā)的AZD-3463,結(jié)構(gòu)式為
目前處于臨床前期研究。
[0006] 因此，通過化合物結(jié)構(gòu)修飾尋找新的化合物結(jié)構(gòu)，努力改善化合物的理化性質(zhì)，提 高成藥性，如提高化合物的生物利用度，來尋找對ALK突變有活性的小分子抑制劑，對于臨 床上因 ALK突變引起的疾病的治療，具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明以開發(fā)針對ALK的小分子抑制劑為目標(biāo)，發(fā)明了對治療和/或預(yù)防ALK介 導(dǎo)的癌癥相關(guān)疾病具有良好效果的四環(huán)類間變性淋巴瘤激酶抑制劑。具體的技術(shù)方案為如 下：
[0008] 方案1.通式（I )所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：
[0010] 其中，
[0011] R1 選自-C0R6, -C02R6, -C0NRR6, -S0R6, -S02R6 或-S02NRR6，
[0012] R、R6獨(dú)立地選自氫原子、Q 6烷基或3~8元碳環(huán)；
[0013] R2、R3獨(dú)立地選自氫原子、Q 6烷基或3~8元碳環(huán)；
[0014] R4選自氧原子、鹵素原子、硝基、氛基、氨1基、羥基、竣基、G 6烷基、羥基G 6烷基、 羧基Ci 6烷基、Q 6烷氧基Ci 6烷基、鹵代Ci 6烷基、氨基Ci 6烷基、磺?；鵆i 6烷基、Ci 6烷 氧基、羥基Ci 6烷氧基、鹵代Ci 6烷氧基、羥基Ci 6烷基氨1基、C2 8烯基、C2 8炔基、Q 6烷基硫 基、Ci 6烷基氨1基、（Ci 6烷基）2氨基、G 6烷基撰基、Ci 6烷基撰基氧基、Ci 6烷基橫醜氨1基、 Ci 6烷基氨1基橫醜基、（G 6烷基）2氣基橫醜基或Ci 6烷基橫醜基；
[0015] R5選自氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、羥基、C16烷氧基、-〇R7、C 16烷基、 羥基Ci 6烷基、鹵代Ci 6烷基、羥基Ci 6烷氧基、鹵代Ci 6烷氧基、C2 s烯基、C2 s炔基、Ci 6烷 基氨1基、Ci 6烷基撰基、Q 6烷基撰基氧基、（Ci 6烷基）2氨基或橫醜基G 6烷基，
[0016] R7選自3~8元碳環(huán)或3~8元雜環(huán)基；
[0017] A環(huán)選自任選被1~3個Q取代的含1~3個0、S和/或N原子的5~6元雜環(huán) 基，或任選被1~3個Q取代的含1~3個0、S和/或N原子的5~14元雜芳基，所述的 取代基Q選自羥基、氨1基、竣基、氛基、硝基、鹵素原子、G 6烷基、Q 6烷氧基、Q 6烷基氨1基、 (Q 6烷基）2氨基、鹵代Ci 6烷基、鹵代Ci 6烷氧基、Ci 6烷氧基Ci 6烷基、c2 s烯基、c2 s炔基 或3~8元雜環(huán)基。
[0018] 方案2.如技術(shù)方案1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：
[0019] 其中，
[0020] R1 選自-C0NRR6, -S02R6 或-S02NRR6，
[0021] R、R6獨(dú)立地選自Q 6烷基；
[0022] R2、R3獨(dú)立地選自氫原子或Q 4烷基；
[0023] R4選自G 6烷氧基；
[0024] R5選自氧原子、鹵素原子、氛基、硝基、氨1基、竣基、Q 6烷氧基或G 6烷基；
[0025] A環(huán)選自任選被1~2個Q取代的含1~2個0和/或N原子的5~6元雜環(huán)基， 或任選被1~2個Q取代的含1~2個0和/或N原子的5~6元雜芳基，所述的取代基 Q選自羥基、氨1基、竣基、氛基、硝基、鹵素原子或G 6烷基。
[0026] 方案3.如技術(shù)方案2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：
[0027] 其中，
[0028] R1 選自-S02R6 或-S02NRR6，
[0029] R、R6獨(dú)立地選自Q 4烷基；
[0030] R2、R3獨(dú)立地選自氫原子；
[0031 ] R4選自G 4烷氧基；
[0032] R5選自鹵素原子；
[0033] A環(huán)選自任選被1~2個Q取代的含1~2個0和/或N原子的5~6元雜環(huán)基， 所述的取代基Q選自羥基、氨<基、竣基、氛基、硝基、鹵素原子或G 4烷基。
[0034] 方案4.如技術(shù)方案3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：
[0035] 其中，
[0036] A環(huán)選自任選被1~2個Q取代的含1個N原子的5~6元雜環(huán)基，所述的取代基 Q選自羥基、氨1基、竣基、氛基、硝基、鹵素原子或G 4烷基。
[0037] 方案5.如技術(shù)方案3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：
[0038] 其中，
[0039] R1 選自-S02R6 或-S02NRR6，
[0040] R、R6獨(dú)立地選自甲基、乙基或異丙基；
[0041] R2、R3獨(dú)立地選自氫原子；
[0042] R4選自甲氧基、乙氧基或異丙氧基；
[0043] R5選自氟原子、溴原子或氯原子；
[0044] A環(huán)選自任選被1個Q取代的哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、二氫吡咯基、四氫 咲喃基、四氧批喃基或1，4__氧雜環(huán)己烷基，所述的取代基Q選自甲基、乙基、正丙基、異丙 基或正丁基。
[0045] 方案6.如技術(shù)方案5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：
[0046] 其中，
[0047] A環(huán)連同與之相連的苯環(huán)形成以下基團(tuán)：
[0048]

[0052] 發(fā)明詳述
[0053] 本發(fā)明所述的"鹵素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
[0054] 本發(fā)明所述的6烷基"表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，包括例如 4烷基"、"Q 3烷基"、"Q 2烷基"等，具體實(shí)例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、 1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、 3, 3-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、 2, 3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。
[0055] 本發(fā)明所述的"C2 s烯基"是指含有至少一個雙鍵的碳原子數(shù)為2-8的直鏈或支鏈 或環(huán)狀的烯基，包括例如"C2 6烯基"、"C2 4烯基"、"C2 3烯基"、"C3 6環(huán)烯基"等，具體實(shí)例包 括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲 基-2_丙烯基、1-戊烯基、2_戊烯基、3_戊烯基、2_甲基-1- 丁烯基、3_甲基-1- 丁烯基、 2_甲基_3-丁烯基、1，I-二甲基丙烯基、I -乙基丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲 基戊烯基、3_甲基-1-戊烯基、1-甲基_2_戊烯基、3_甲基_2_戊烯基、2_甲基_3_戊 烯基、1-甲基-4-戊烯基、3_甲基_4_戊烯基、1，1_二甲基_3_ 丁烯基、1，2_二甲基_3_ 丁 烯基、1，3_二甲基_2_ 丁烯基、2, 2_二甲基_3_ 丁烯基、2, 3_二甲基_2_ 丁烯基、2, 3_二甲 基_1_ 丁烯基、2-乙基丁烯基、2_乙基_3_ 丁烯基、2_庚烯基、3_庚烯基、4_庚烯基、 1_羊烯基、3-羊烯基、4_羊烯基、1，3_ 丁二烯基、2, 4_戊二烯基、1，4_己二烯基、2, 4_己二 烯基、1，5-庚二烯基、2, 5-庚二烯基、2, 6-辛二烯基等。
[0056] 本發(fā)明所述的"C2 s炔基"是指含有三鍵的碳原子數(shù)為2-8的直鏈或支鏈的炔基， 其中包括例如"C2 6炔基"、"C2 4炔基"、"C2 3炔基"等，具體實(shí)例包括但不限于：乙炔基、 1_丙炔基、2- 丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2- 丁炔基、2-甲 基-3- 丁炔基、1，1-二甲基_2_丙炔基、1-乙基_2_丙炔基、2_己炔基、3_己炔基、1-甲 基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1，1-二甲基-3- 丁炔基、2-乙 基_3_ 丁炔基、2_庚炔基、3_庚炔基、4_甲基_2_己炔基、5_甲基_2_己炔基、2_甲基_3_己 炔基、5-甲基-3-己炔基、2-甲基-4-己炔基4-甲基-5-己炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、 4_辛炔基、4-甲基-2-庚炔基、5-甲基-3-庚炔基、6-甲基-3-庚炔基、2-甲基-4-庚炔 基、2-甲基-5-庚炔基、3-甲基-6-庚炔基等。
[0057] 本發(fā)明所述的6烷氧基、Q 6烷基氨1基、（G 6烷基）2氨基、G 6烷基硫基、Q 6燒 基撰基、G 6烷基橫醜氨1基、Q 6烷基氨1基橫醜基、（G 6烷基）2氣基橫醜基、Q 6烷基橫醜基、 Q 6烷基羰基氧基"是指以Ci 6烷基-〇-、Ci 6烷基-NH-、（Ci 6烷基）2-N-、Ci 6烷基-s-、Q 6 烷基-C (0) -、Q 6 烷基-S02NH_、Q 6 烷基-NHS02-、（Q 6 烷基）2-NHS02-、Q 6 烷基-S02-、Q 6 烷基-C (0)-ο-方式形成的基團(tuán)，其中"Ci 6烷基"的定義如前文所述。
[0058] 本發(fā)明所述的" Q 4烷氧基、Q 4烷基氨1基、（G 4烷基）2氣基、Q 4烷基硫基、Q 4燒 基撰基、Ci 4烷基橫醜氨1基、Q 4烷基氨1基橫醜基、（Ci 4烷基）2氣基橫醜基、Q 4烷基橫醜基、 Q 4烷基羰基氧基"是指以Ci 4烷基-0-、Ci 4烷基-NH-、（Ci 4烷基）2-N-、Ci 4烷基-s-、Q 4 烷基-C (0) -、Q 4 烷基-S02NH_、Q 4 烷基-NHS02-、（Q 4 烷基）2-NHS02-、Q 4 烷基 _S02-、Q 4 烷基-C (〇)-〇-方式形成的基團(tuán)，其中"Ci 4烷基"的定義如前文所述。
[0059] 本發(fā)明所述的"鹵代Ci 6烷基、羥基Ci 6烷基、氨基Ci 6烷基、磺?；鵆i 6烷基、羧基 Ci 6烷基、Ci 6烷氧基Ci 6烷基、鹵代Ci 6烷氧基、羥基Ci 6烷氧基、羥基Ci 6烷基氨1基"是指 一至多個，例如1~4個、1~3個、1~2個鹵素原子、羥基、氨基、磺?；?、羧基、Q 6烷氧基 分別取代G 6烷基、Q 6烷氧基、Q 6烷基氨1基中的氧原子所形成的基團(tuán)。
[0060] 本發(fā)明所述的"鹵代G 4烷基、羥基G 4烷基、氨1基G 4烷基、橫醜基G 4烷基、竣基 G 4烷基、G 4烷氧基G 4烷基、鹵代G 4烷氧基、羥基G 4烷氧基、羥基G 4烷基氨1基"是指 一至多個，例如1~4個、1~3個、1~2個鹵素原子、羥基、氨基、磺?；Ⅳ然?、Q 4烷氧基 分別取代G 4烷基、Q 4烷氧基、Q 4烷基氨1基中的氧原子所形成的基團(tuán)。
[0061] "3~8元環(huán)烷基"，是指3~8個碳原子的烷烴部分去除一個氫原子衍生的單環(huán)環(huán) 狀烷基，包括例如"3~6元環(huán)烷基"、"4~7元環(huán)烷基"、"4~6元環(huán)烷基"、"5~6元環(huán)烷 基"等。其實(shí)例包括但不