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      治療骨破壞性疾病的貝殼杉烷型二萜化合物及制備方法

      文檔序號(hào):9803333閱讀:783來(lái)源:國(guó)知局
      治療骨破壞性疾病的貝殼杉烷型二萜化合物及制備方法
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001]本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及從干燥的水菖蒲中分離得到的一種貝殼杉烷 型二萜類化合物,含其的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
      【背景技術(shù)】
      [0002] 水菖蒲為天南星科植物菖蒲Acorus calamus Linn.的干燥根莖,別名菖蒲,臭菖 蒲,白菖蒲等。以根莖入藥,具有化痰開(kāi)竅,除濕健脾,殺蟲(chóng)止癢之功效,主治痰厥昏迷、中 風(fēng)、癲癇、驚悸健忘、耳鳴耳聾、食積腹痛、痢疾泄瀉、風(fēng)濕疼痛、濕疹、疥瘡等。生于海拔 2600m以下的水邊、沼澤濕地或湖泊浮島上,在南北兩半球的溫帶、亞熱帶,與我國(guó)各省均有 分布。我國(guó)民間在五月初五這天將艾葉、菖蒲和香薷等掛門(mén)上、佩香囊或以菖蒲煎湯來(lái)洗澡 以避除穢惡之氣的習(xí)俗。印度從古代開(kāi)始,就使用菖蒲的根莖和葉治療各種疾病,并作為驅(qū) 避劑。
      [0003] 我國(guó)水菖蒲的化學(xué)研究始于20世紀(jì)90年代,近年來(lái),水菖蒲的化學(xué)成分研究一直 是學(xué)者們的研究熱點(diǎn),與其相關(guān)的化學(xué)成分研究的報(bào)道相對(duì)較多。研究表明,水菖蒲中主要 含有萜類,苯丙素,黃酮,生物堿和少量其他類成分。萜類成分是水菖蒲中發(fā)現(xiàn)的種類最多 的一類化合物。目前,從水菖蒲中發(fā)現(xiàn)的萜類成分多達(dá)83個(gè),主要存在于水菖蒲的揮發(fā)油 中。按其結(jié)構(gòu)的不同,分為單萜和倍半萜兩類,其中以倍半萜為主。
      [0004] 現(xiàn)在研究表明水菖蒲具有殺蟲(chóng)、抑菌、鎮(zhèn)靜、抗抑郁、抗氧化、抗炎、抗腫瘤和降血 糖等藥理作用。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0005] 本發(fā)明的目的是提供一種從干燥的水菖蒲中分離得到的一種貝殼杉烷型二萜類 化合物,含其的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
      [0006] 本發(fā)明的上述目的是通過(guò)下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的:
      [0007] 具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(I):
      [0008]
      [0009]所述的化合物(I)的制備方法,包含以下操作步驟:(a)將干燥的水菖蒲粉碎,用70 ~80%乙醇熱回流提取,合并提取液,濃縮至無(wú)醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的 正丁醇萃取,分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步驟(a)中乙酸 乙酯萃取物用大孔樹(shù)脂除雜,先用5%乙醇洗脫6個(gè)柱體積,再用70%乙醇洗脫8個(gè)柱體積, 收集70%洗脫液,減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物;(c)步驟(b)中70%乙醇洗脫濃縮物用 正相硅膠分離,依次用體積比為50:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個(gè) 組分;(d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離,依次用體積比為8:1、5:1和2:1的二氯甲 烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分;(e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離, 用體積百分濃度為70 %的甲醇水溶液等度洗脫,收集8~12個(gè)柱體積洗脫液,洗脫液減壓濃 縮得到純的化合物(I)。
      [0010] 進(jìn)一步地,步驟(a)中,用75%乙醇熱回流提取,合并提取液。
      [0011] 進(jìn)一步地,所述大孔樹(shù)脂為AB-8型大孔吸附樹(shù)脂。
      [0012] -種藥物組合物,其中含有治療有效量的所述的化合物(I)和藥學(xué)上可接受的載 體。
      [0013] 所述的化合物(I)在制備治療骨破壞性疾病的藥物中的應(yīng)用。
      [0014] 所述的藥物組合物在制備治療骨破壞性疾病的藥物中的應(yīng)用。
      [0015] 本發(fā)明化合物用作藥物時(shí),可以直接使用,或者以藥物組合物的形式使用。
      [0016] 該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物(I),其余為藥物學(xué)上可接受的、對(duì) 人和動(dòng)物無(wú)毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。
      [0017] 所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料 以及藥物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明藥物可 通過(guò)口服或注射的形式施用于需要治療的患者。用于口服時(shí),可將其制成片劑、緩釋片、控 釋片、膠囊、滴丸、微丸、混懸劑、乳劑、散劑或顆粒劑、口服液等;用于注射時(shí),可制成滅菌的 水性或油性溶液、無(wú)菌粉針、脂質(zhì)體或乳劑等。
      【附圖說(shuō)明】
      [0018] 圖1為化合物(I)結(jié)構(gòu)式;
      [0019] 圖2為化合物⑴計(jì)算ECD和實(shí)驗(yàn)ECD圖。
      【具體實(shí)施方式】
      [0020] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容,但并不以此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)說(shuō)明,本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解,可以對(duì) 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換,而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。
      [0021] 主要材料、試劑來(lái)源及儀器類型:
      [0022]乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷為分析純,購(gòu)自上海凌峰化學(xué)試劑有限 公司,甲醇,分析純,購(gòu)自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
      [0023]實(shí)施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
      [0024] (a)將干燥的水菖蒲(8kg)粉碎,用75%乙醇熱回流提取(30LX3次),合并提取液, 濃縮至無(wú)醇味(6L),依次用石油醚(6L X 3次)、乙酸乙酯(6L X 3次)和水飽和的正丁醇(6L X 3次)萃取,分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(375g)和正丁醇萃取物;(b)步驟(a)中 乙酸乙酯萃取物用AB-8大孔樹(shù)脂除雜,先用5%乙醇洗脫6個(gè)柱體積,再用70%乙醇洗脫8個(gè) 柱體積,收集70 %洗脫液,減壓濃縮得70 %乙醇洗脫濃縮物(129g);(c)步驟(b)中70 %乙醇 洗脫濃縮物用正相硅膠分離,依次用體積比為50:1 (8個(gè)柱體積)、30:1 (8個(gè)柱體積)、15:1 (8 個(gè)柱體積)和5:1(10個(gè)柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得至1」4個(gè)組分;(d)步驟(c)中組分 4(27g)用正相硅膠進(jìn)一步分離,依次用體積比為8:1(8個(gè)柱體積)、5:1(10個(gè)柱體積)和2:1 (8個(gè)柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分;(e)步驟(d)中組分2(15g)用十八烷 基硅烷鍵合的反相硅膠分離,用體積百分濃度為70 %的甲醇水溶液等度洗脫,收集8~12個(gè) 柱體積洗脫液,洗脫液減壓濃縮得到純的化合物(I) (138mg)。
      [0025] 結(jié)構(gòu)確證:白色無(wú)定形粉末;HR-ESMS顯示[M+Na]+為m/z 385.1626,結(jié)合核磁特 征可得分子式為C2〇H26〇6,不飽和度為8。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δΗ(ρρηι,DMS0_d6,500MHz): H-1 (4.78,d,J=8.2),H-2(5.61,m),H-3(5.60,m),H-5(3.01,br,s),H-6(9.75,br,s),H-9 (2.74,d,J = 9.7),H-ll(3.33,m),H-12(2.61,m),H-12(2.14,dd,J=14.5,6.3),H-13 (2.39,m),H-14(3.37,m),H-14(2.06,d,J=10.3),H-15(5.55,s),H-17(1.67,s),H-18 (0.98,s),H-19(0.97,s),H-20(4.38,d,J = 8.6),H-20(4.09,d,J = 8.6);核磁共振碳譜數(shù) 據(jù)Sc(ppm,DMS〇-d6,125MHz) :76.1 (CH,卜C),119.7(CH,2-C),136.4(CH,3-C),31.3(C,4-C), 54.2(CH,5-C),206.0(CH,6-C),175.6(C,7-C),55.7(C,8-C),45.3(CH,9-C),50.8(C,10-C),86.1(CH,11-C),36.9(CH2,12-C),46.0(CH,13-C),34.1(CH2,14-C),83.8(CH,15-C), 80.4(C,16-C),23.1(CH 3,17-C),33.0(CH3,18-C),23.1(CH3,19-C),72.9(CH2,20-C);碳原 子標(biāo)記參見(jiàn)圖UIR光譜表明該化合物含有羥基(3473CHT 1),羰基(16810^1)和雙鍵(1632cm 一1)。13C NMR和DEPT譜顯示20個(gè)碳信號(hào),包括三個(gè)甲基,三個(gè)亞甲基(一個(gè)含氧亞甲基),九個(gè) 次甲基(三個(gè)含氧,兩個(gè)烯屬次甲基以及一個(gè)醛基碳),五個(gè)季碳(一個(gè)含氧季碳以及一個(gè)內(nèi) 酯羰基碳)。核磁數(shù)據(jù)表明,該化合物為6,7_開(kāi)環(huán)-對(duì)應(yīng)-貝殼杉烷型-1,8-內(nèi)酯二萜結(jié)構(gòu)。 HMBC 譜中,H-150H5.55,s)與C-8(δC55·7),C-9(δC45·3)和C-16(δC8(h4)的相關(guān)性表明C-l5位上連有羥基。R0ESY譜中H-15與H-13(δH2.39,m)的相關(guān)性表明C-15-OH為α構(gòu)型。HMBC譜 中,Η2-14(δΗ3·37,πι和 2.06,d,J = 10.3Hz),H-13,H2-12(SH2.61,n^P2.14,dd,J=14.5,6.3) 和Me-17(SH1.67,s)與連氧季碳C-16的相關(guān)性表明C-16位上連有一個(gè)羥基基團(tuán)。R0ESY譜中 Me-17與Η-12α的相關(guān)性表明C-16-OH為β構(gòu)型。此外,Η-1與Η-5的相關(guān)性表明Η-1和Η-5處于 同一側(cè),均為β構(gòu)型。綜合氫譜、碳譜、HMBC譜和R0ESY譜,以及文獻(xiàn)關(guān)于相關(guān)類型核磁數(shù)據(jù), 可基本確定該化合物如圖1所示,立體構(gòu)型進(jìn)一步通過(guò)ECD試驗(yàn)確定,理論值與實(shí)驗(yàn)值基本 一致(圖2)。
      [0026]實(shí)施例2:化合物(I)藥理作用試驗(yàn) [0027] 一、材料和儀器
      [0028] SD雄性大鼠(4周齡)購(gòu)于河北醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心,清潔級(jí),體重150g?;衔?(I)自制,HPLC歸一化純度
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