吡 喃2. 4g。將順式構(gòu)型的產(chǎn)物，溶于50ml四氫呋喃中，加入120微升DBU。室溫攪拌0. 5h 后，柱層析（石油醚：乙醚=16:1到15:1洗脫），又得到1.6g反式產(chǎn)物。將一部分反式 產(chǎn)物（lg)通過HPLC(ChiralCel 0D)進行拆分得到對映異構(gòu)體（2R，3S)-5-亞甲基-3-硝 基-2-(2,4,5-三氟苯基）四氫-2!1-吡喃 44011^。1!1匪1?(4001抱，〇)(：13)5 7.17-7.13(111，1 H), 7. 06-7. 03 (m, 2H), 5. 14-5. 11 (m, 2H), 5. 08 (d, J = 9. 6Hz, 1H), 4. 82-4. 73 (m, 1H), 4. 39 ( d, J = 12. 7Hz, 1H)，4. 24 (d, J = 12. 8Hz, 1H)，3. 13 (d, J = 7. 9Hz, 2H)。
[0116] 步驟6.制備（2R, 3S) _2_ (2, 5_二氣苯基）_5_亞甲基四氧-2H-批喃_3_氛基
[0117] 將上一步得到的產(chǎn)物（440mg，2. 2mmol)溶于乙醇中，加入鋅粉（1. 2g，18. 9mmol), 劇烈攪拌下加入6N鹽酸（6ml，36mmol)。3h后，用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值到10,用乙醚萃取 三次，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去乙醚得到無色透明油狀液體376mg，直接進行下一步反 應。
[0118] 步驟7.制備[(2R，3S) _5_亞甲基_2_ (2, 5_二氣苯基）四氧-2H-批喃_3_基] 氨基甲酸叔丁酉
[0119] 將上一步得到的無色透明油狀液體溶于二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯 (507mg,2. 34mmol),室溫攪拌過夜，減壓蒸去二氯甲燒得到464mg產(chǎn)品，直接進行下一步反 應。
[0120] 步驟8.制備[(2R，3S)-5-羥基-5-(羥基甲基）-2-(2, 5-二氟苯基）四氫-2H-吡 喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[0121]
[0122] 將步驟7得到的產(chǎn)品溶于7ml丙酮中，加入3. 5ml水和14ml叔丁醇，然后加入 0. 258ml 2. 5%的四氧化鋨的叔丁醇溶液。室溫下攪拌lOmin后，加入ΝΜ0 0. 3ml，于室溫反 應48h后，加入飽和硫代硫酸鈉溶液，攪拌半小時，然后加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干 燥后，減壓蒸干溶劑，得到510mg產(chǎn)品，直接進行下一步反應。
[0123] 步驟9.制備[(2R, 3S) _5_氧代_2_ (2, 5_二氣苯基）四氧-2H-批喃_3_基]氛 基甲酸叔丁
[0124] 將上一步的產(chǎn)品溶于10ml四氫呋喃中，加入高碘酸鈉（327mg，1. 53mmol)的水溶 液4ml，混合物攪拌4h。濃縮后柱層析（10%到20%的乙酸乙酯在氯仿中），得到410mg白 色固體。 1H NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 23 (d，J = 3. 3Hz，1H)，7. 05 - 7. 00 (m，2H)，4. 83 (d，J =8. 0Hz, 1H), 4. 71 (d, J = 9. 0Hz, 1H), 4. 31 (dd, J = 16. 3, 1. 5Hz, 1H), 4. 18- 3. 99 (m, 2H) , 3. 06 (dd, J = 16. 6, 5. 1Hz, 1H) , 2. 75-2. 68 (m, 1H), 1. 3 1 (s, 9H)； ESI-MS :272. KM+1-56) 〇
[0125] B.制備中間體
[0126] 步驟1.制備
[0127] 將3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（40g，216mmol)溶于300ml DMF-DMA 中，在 105°C 下加熱40分鐘。冷卻減壓蒸發(fā)該溶液，加入正己烷，打漿后過濾得到橙色固體41g，干燥，無 需純化即可用于下一步反應。
[0128] 步驟2.制名
[0129] 將上一步的到的橙色固體41g溶于200ml甲苯中，40°C下緩慢滴加水合肼 15ml (80%含量），滴加完后，室溫反應2h，將反應液冷卻有白色固體析出，過濾得到的固體 并用正庚烷洗滌得到37. 2g產(chǎn)品。
[0130] 步驟 3··偉
[0131] 將上一步得到的白色固體（lg，4. 4mmol)溶于甲醇中，然后加入15ml鹽酸甲醇溶 液（5N)，室溫條件下攪拌6h，減壓濃縮，加入氨水甲醇溶液（2N)，調(diào)節(jié)PH至7-8。加入適量 硅膠，拌樣后柱層析（氨水：甲醇：乙酸乙酯=10:100:400)，得到450mg白色固體。
[0132] C.制備中間{
[0133] 將中間體[(2R, 3S) _5_氧代-2-(2, 5_二氟苯基）四氫-2H-批喃_3_基）]氨基 甲酸叔丁酯（981mg, 3mmol)與中間體2, 4, 5, 5-四氫批略并[3, 4-c]批唑（393mg, 3. 6mmol) 溶于DMA中，于-10°C下緩慢加入三乙酰氧基硼氫化鈉（826. 6mg，3. 9mmol)，反應2h后， 加入氨水164 μ L,水326 μ L,淬滅后，升溫至50°C,然后冷卻至室溫，過濾，濾餅用水洗滌， 得到 960mg 白色固體。蟲匪1?(4001抱，]^00)57.43(8，1!1)，7.25-7.22(111，1!1)，7.09- 7. 01 (m, 2H), 4. 40 (d, J = 10. 0Hz, 1H), 4. 31-4. 29 (m, 1H), 4. 00 - 3. 93 (m, 4H), 3. 82 - 3. 74 (m, 1H) , 3. 44 (t, J = 1 0 . 7 Hz , 1 H) , 3 . 2 0 - 3. 1 5 (m, 1 H) , 2 . 4 3 (d, J = 10. 7Hz, 1H)，1. 69 (q, J = 11. 9Hz, 1H), 1. 27 (s, 9H)。
[0134] D.制備化合物1
[0135]
[0136] 將中間體[(2R，3S，5R)-2_(2,5-二氟苯基）-5-(吡咯并[3,4_c]吡 唑-5(2!1，4!1，6!1)-基）四氫-2!1-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯（1001^，0.238臟 〇1)溶于 4ml四氫呋喃中，然后加入氫化鈉（60% ) (24mg，0. 6mmol)，30min后，緩慢加入4-苯基苯磺 酰氯（116mg，0. 459mmol)，反應lOmin后，加入少量水淬滅反應，減壓濃縮后上硅膠柱（石 油醚：乙酸乙酯=5:1)，分離得到兩個異構(gòu)體。將極性小的異構(gòu)體溶于適量3ml二氯甲烷 中，然后加入〇. 5ml三氟乙酸，2h后，減壓濃縮后，用二氯甲烷：甲醇：氨水=350:150:20的 溶液中和后，用制備板（二氯甲烷：甲醇=10:1)分離，得到61mg的白色固體，產(chǎn)率48%。 4 MMR(400MHz，CDC13) δ 8. 03-8. 01 (m，2H)，7. 81 (s，1H)，7. 72-7. 70 (m，2H)，7. 57-7. 55 (m ,2H), 7. 48-7. 40 (m, 3H), 7. 15 - 7. 11 (m, 1H), 7. 06-6. 96 (m, 2H), 4. 23-4. 18 (m, 2H), 3. 84 -3. 77 (m，4H)，3. 42-3. 34 (m，1H)，3. 01-2. 95 (m，1H)，2. 87-2. 81 (m，1H)，2. 45-2. 41 (m，1H)，L 45 (q, J = 11. 7Hz, 1H). ESI-MS: 536. 6 (M+l)+〇
[0137] 實施例2
[0138]
[0139] 制備化合物2 : (2R，3S，5R)-2_(2, 5-二氟苯基）-5-[2_(對乙?；交酋?基）-2, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-5 (4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺
[0140] 本發(fā)明化合物2的合成方法參考實施例1，將實施例1中的4-苯基苯磺酰氯換成 4-乙?；交酋Ｂ?，得到白色固體。1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8. 17-8. 15 (m, 2H), 8. 11-8. 09 ( m, 2H), 8. 05 (s, 1H), 7. 25 - 7. 09 (m, 3H), 4. 36 (d, J = 9. 6Hz, 1H), 4. 26-4. 22 (m, 1H), 3. 88 -3. 79 (m, 4H), 3. 38 (t, J = 10. 7Hz, 1H), 3. 10 - 3. 02 (m, 2H), 2. 65 (s, 3H), 2. 50 -2. 47(m, 1H), 1. 54(q, J = 11. 7Hz, 1H). ESI-MS:525. 0(M+Na)+。
[0141] 實施例3
[0142] 制備化合物3 : (2R，3S，5R)-2-(2, 5-二氟苯基）-5-[2-(5-二甲氨基-萘基磺酰 基）-2, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-5 (4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺
[0143]
[0144] 本發(fā)明化合物3的合成方法參考實施例1，將實施例1中的4-苯基苯磺酰氯 換成5-二甲氨基萘基磺酰氯，得到黃色固體。 1H NMR(400MHz，CDCl3)S 8.66-8.63(m，l Η), 8. 50-8. 47 (m, 1Η), 8. 39 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 7. 97 (s, 1H), 7. 62 - 7. 55 (m, 2H), 7. 20 -7. 13 (m, 2H), 7. 07 - 6. 96 (m, 2H), 4. 20-4. 19 (m, 2H), 3. 80-3. 75 (m, 4H), 3. 36 (t, J = 10. 7Hz, 1H), 3. 01 - 2. 93 (m, 1H), 2. 87 (s, 6H), 2. 86-2. 80 (m, 1H), 2. 43-2. 40 (m, 1H), 1. 44-1 .41(m, 1H). ESI-MS:554. 3(M+l)+〇
[0145] 實施例4
[0146] 制備化合物 4 : (2R, 3S, 5R) -2- (2, 5-二氟苯基）-5- [2- (2, 3-二氫苯并呋喃-5-磺 ?；?2, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-5 (4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺
[0147]
[0148] 本發(fā)明化合物4的合成方法參考實施例1，將實施例1中的4-苯基苯磺酰氯換成 2, 3-二氫苯并呋喃-5-磺酰氯，得到白色固體。ESI-MS: 502. 6 (M+1)+。
[0149] 實施例5
[0150] 制備化合物 5 :(21?，33,51?)-2-(2,5-二氟苯基）-5-[2-(2,3-二氫-1，4-苯并二 氧-6-磺?；?2, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-5 (4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺
[0151]
[0152] 本發(fā)明化合物5的合成方法參考實施例1，將實施例1中的4-苯基苯磺酰 氯換成2,3-二氫-1，4-苯并二氧-6-磺酰氯，得到白色固體。 1!1匪1?(4001抱，16(?) δ 7. 98 (s, 1H), 7. 48 - 7. 44 (m, 2H), 7. 25 - 7. 09 (m, 3H), 7. 01 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 4. 35 - 4. 30 (m, 5H), 4. 25-4. 22 (m, 1H), 3. 88 - 3. 81 (m, 4H), 3. 38 (t, d = 10. 7, 1H) ,3.07-2. 94 (m, 2H), 2. 48 - 2. 45 (m, 1H), 1. 51 (q, J = 11. 7Hz, 1H). ESI-MS: 518. 5 (M+1)+〇
[0153] 實施例6
[0154] 制備化合物6:(21?，33,51?)-2-(2,5-二氟苯基）-5-[2-(四氫異喹啉-1-磺酰 基）-2, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-5 (4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺
[0155]
[0156] 步驟1 :制備四氫異喹啉-1-磺酰氯
[0157] 在100ml單口燒瓶中加入20ml乙腈，然后加入磺酰氯（1. 78ml，22mmol)，冷卻至 〇°C，然后將四氫異喹啉（1. 38ml，llmmol)和三乙胺（1. 7ml，12mmol)加入30ml乙腈中， 然后緩慢滴加入燒瓶中，反應5h后反應完全，減壓除去溶劑后，加入水和乙酸乙酯，分離 得到有機層，然后用飽和食鹽水洗滌有機層，硫酸鈉干燥后，旋干得白色固體為四氫異喹 啉-1-磺酰氯。
[0158] 步驟2 :制備化合物6
[0159] 化合物6的合成方法參考實施例1，將實施例1中的4-苯