[0219]
[0220] 本發(fā)明化合物19的合成方法參考實(shí)施例1，將實(shí)施例1中的2, 5-二氟苯甲醛換成 2,5-二氟煙醛。ESI-MS:444·6(M+l)+。
[0221] 實(shí)施例20
[0222] 制備化合物20 :5- (2R，3S，5R) -3-胺基-5 (2-((甲氧基乙基）磺酰基）吡咯 [3, 4-c]吡唑-5 (2H，4H，6H)-基）四氫-2H-吡喃-2-基）-4-氟-1-甲基吡啶-2 (1H)-酮
[0223]
[0224] 本發(fā)明化合物20的合成方法參考實(shí)施例1，將實(shí)施例1中的2, 5-二氟苯甲醛換成 4_ 氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲醛。ESI-MS:456.2(M+1)+。
[0225] 實(shí)施例21
[0226] 制備化合物21 : (2R，3S，5R)-2-(2, 5-二氟苯基）-5_[2-(2-甲氧基-1-乙基磺酰 基）-2, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-5 (4H)-基]四氫-N-乙基-2H-吡喃-3-胺
[0227]
[0228] 本發(fā)明化合物21以化合物9為原料得到。ESI-MS:471. 1 (M+l)+。
[0229] 實(shí)施例22
[0230] 制備化合物22 : (2R，3S，5R)-2_(2, 5-二氟苯基）-5-[2_(二甲氨基甲酰 基）-2, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-5 (4H)-基]四氫-N-乙基-2H-吡喃-3-胺
[0231]
[0232] 本發(fā)明化合物22以化合物11為原料得到。ESI_MS:420. 4(M+1)+。
[0233] 實(shí)施例23
[0234] 制備化合物23 : (2R，3S，5R) -2- (2, 5-二氟苯基）-5- [2-(右旋樟腦磺酰 基）-2, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-5 (4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺
[0235]
[0236] 本發(fā)明化合物23的合成方法參考實(shí)施例1，將實(shí)施例1中的4-苯 基苯磺酰氯換成右旋樟腦磺酰氯，得到白色固體。 1H NMR(400MHz，MeOD) δ 7. 42(s, 1Η), 7. 36-7. 31(m, 1H), 7. 27 - 7. 18(m, 2H), 4. 63(d, J = 9. 9Hz, 1H), 4. 39-4. 35 (m, 1H), 3. 98 - 3. 92 (m, 4H), 3. 55-3. 50 (m, 2H), 3. 30 (d, J = 14. 8Hz, 1 H), 3. 19-3. 18 (m, 1H), 2. 78 (d, J = 14. 8Hz, 1H), 2. 71-2. 61 (m, 2H), 2. 40 - 2. 34 (m, 1H), 2. 09 -2. 02 (m, 2H), L 92 (d, J = 18. 4Hz, 1H), L 78 (q, J = 11. 7Hz, 1H), L 69-1. 62 (m, 1H), L 52 -1. 40 (m, 1H), 1. 13 (s, 3H), 0. 88 (s, 3H). ESI-MS: 535. 0 (M+l)+〇
[0237] 實(shí)施例24
[0238] 制備化合物24 :
[0239]
[0240] 本發(fā)明化合物24參考實(shí)施例1得到。ESI_MS:406. 2(M+1)+。
[0241] 實(shí)施例25
[0242] 制備化合物25 :
[0243]
[0244] 本發(fā)明化合物25參考實(shí)施例1得到。ESI_MS:448. 4(M+1)+。
[0245] 實(shí)施例26
[0246] 制備化合物26 :
[0247]
[0248] 本發(fā)明化合物26參考實(shí)施例1得到。ESI_MS:446. 2(M+1)+。
[0249] 實(shí)施例27
[0250] 制備化合物27 :
[0251]
[0252] 本發(fā)明化合物27參考實(shí)施例1得到。ESI_MS:432. 2(M+1)+。
[0253] 生物學(xué)評(píng)價(jià)
[0254] 測(cè)試 1
[0255] 本發(fā)明化合物對(duì)DPP-4酶抑制活性測(cè)試：
[0256] 反應(yīng)體系中加入適量DPP-4酶（SIGMA)、3倍濃度梯度稀釋的樣品盒HEPES緩沖液 (25mM HEPES，140mM NaCl，l%BSA，80mM MgCl2)，同時(shí)設(shè)立空白對(duì)照（不含酶和樣品盒）、陰 性對(duì)照（不含樣品）和陽(yáng)性對(duì)照（陽(yáng)性對(duì)照物為MK-3102)，室溫反應(yīng)lOmin，加入底物Gly-P r〇-7-amid〇-4-methylcoumarin (SIGMA)，室溫避光反應(yīng) 30min，檢測(cè)突光，激發(fā)波長(zhǎng) 355nm, 發(fā)射波長(zhǎng)460nm。
[0257] 根據(jù)熒光測(cè)量值計(jì)算抑制率，抑制率=[1-(樣品-空白V(陰性-空 白）]*100%，應(yīng)用Xlfit軟件中的4ParameteriLogistic Model計(jì)算IC5。值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果 見(jiàn)表1所示。
[0258] 表1 :化合物DPP-4體外活性測(cè)試結(jié)果
[0259]

[0260] 結(jié)論：本發(fā)明部分化合物對(duì)DPP-4酶具有顯著優(yōu)于MK-3012的抑制作用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 結(jié)構(gòu)式I的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體；其中 Ar為取代或未取代的芳基、雜芳基； 札為氫、取代或未取代的烷基； 私3，私1)獨(dú)立地選自：氫*，取代或未取代的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；或者和R?) 一起與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，并且，雜環(huán)烷基可被任意取代； A選自： 1 '?' '5, R3a和R 3b各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的c i i。烷基； R4為：R6SC715烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烯基、芳基烷基，其中烷基、雜烷基、烯基、芳基烷 基可被任意取代，并且其中芳基和雜芳基非必須地任選被1-5個(gè)獨(dú)立的選自-NRgRi。、環(huán)烷 基、苯基、?；㈦s芳基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、酯基、磺酰基、亞磺酰基、羥基烷基、氨 基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、二氣甲基或竣基的取代基取代； R7S-NR9R1(：、C715烷基、雜環(huán)烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烯基、芳基烷基，其中烷基、雜 環(huán)烷基、雜烷基、烯基、芳基烷基可被任意取代，并且其中芳基和雜芳基非必須地任選被1-5 個(gè)獨(dú)立的選自-NRgRi。、環(huán)烷基、苯基、酰基、雜芳基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、酯基、磺 醜基、亞橫醜基、羥基烷基、氨 1基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、二氣甲基或竣基的取代基取 代； 1^為取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基、雜烷基； 馬和R i。各自獨(dú)立地選自H、C i s烷基、C 3 14環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)烷基、C 6 14芳基、5-14元 雜芳基、烷氧基、C (0) Q 4烷基、C i s烷基氨基、C i 6烷基羥基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu) 體，其中，Ar為1-5個(gè)Rn取代的苯基、1-3個(gè)R n取代的噻吩基、1-4個(gè)R n取代的吡啶基、每個(gè)Rn獨(dú)立的選自鹵素、羥基、氰基、硝基、亞硝基、胺基、亞胺基、羧基、巰基，以及經(jīng) 取代或未取代的烷基、?；Ⅴ０坊?、酯基、?；セ⒈窖趸?、芐基、芐氧基、磺?；?、亞磺酰 基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、烷基胺基、芳基、雜芳基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu) 體，其中，Ar選自苯基、噻吩基、吡啶基并且其中苯環(huán)、噻吩、吡啶可被任選1-3個(gè) 獨(dú)立的選自F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3或-OCF 3的取代基取代取代。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu) 體，其中，Ar為2, 5-二氟苯基或2, 4, 5-三氟苯基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu) 體，其中，R2a和R 2b獨(dú)立地選自氫*、C i i。烷基、烷氧基、C 314環(huán)烷基、3-14兀雜環(huán)烷基； 其中，烷基任選被1-6個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、羥基、三氟甲基的取代基取代； 烷氧基任選被1-6個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或羥基的取代基取代； 環(huán)烷基任選被1_3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、羥基、氛基、硝基、竣基、Q 6烷基、C i 6烷基氧基 撰基或G 6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1 _5個(gè)氣取代； 雜環(huán)基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、Q 6烷基、C i 6烷基 氧基撰基或G 6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1 _5個(gè)氣取代； 或者R2a和R2b-起與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯或氮雜 環(huán)丁烷，其中所述雜環(huán)任選被1-3個(gè)獨(dú)立的選自鹵素、羥基、Q 6烷基或C i 6烷氧基的取代基 取代，其中每個(gè)烷基和烷氧基任選被1-5個(gè)氟取代。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu) 體，其中，R2a和R 2b為氫、被1-3個(gè)氟或羥基取代的C i 6烷基； 或者R2a和R2b-起與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯或氮雜 環(huán)丁烷。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu) 體，其中，1和R2b為氫。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu) 體，其中，R3a和R 3b各自獨(dú)立的選自氫、1至6個(gè)氟原子取代的C i 6烷基。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu) 體，其中，R3a和R 3b為氫。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9的任意項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化 物、立體異構(gòu)體，其中，R4為：&為c715烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烯基、芐基，其中烷基、雜烷基、烯基、芳基烷基 可被任意取代，并且其中芳基和雜芳基非必須地任選被1-3個(gè)獨(dú)立的選自-NRgRi。、苯基、酰 基、醋基、橫醜基、亞橫醜基、羥基烷基、氨 1基烷基、二氣甲基、竣基的取代基取代； 馬為-NR 9R1(：、C7 15烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中烷基、雜環(huán)烷基可被任意取代，并 且其中芳基和雜芳基非必須地任選被1-3個(gè)獨(dú)立的選自-NRgRi。、苯基、酰基、酯基、磺酰基、 亞橫醜基、羥基烷基、氨 1基烷基、二氣甲基、竣基的取代基取代； 馬和R i。各自獨(dú)立地選自H、C i s烷基、C 3 14環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)烷基、C 6 14芳基、5-14元 芳雜基、烷氧基、C (0) Q 4烷基、C i s烷基氨基、C i 6烷基羥基。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu) 體，其中，A為：12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異 構(gòu)體，其中，RAH。13. 根據(jù)權(quán)利要求1-11的任意項(xiàng)的式（I)化合物，其中1?4為：14. 結(jié)構(gòu)式la或lb的權(quán)利要求1的化合物，其在兩個(gè)用*標(biāo)記的立體形成的碳原于上 具有所示的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型：15. 結(jié)構(gòu)式la的權(quán)利要求14的化合物，其在兩個(gè)用*標(biāo)記的立體形成的碳原子上具有 所示的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型：16. 結(jié)構(gòu)式Ic和Id的權(quán)利要求15的化合物，其在兩個(gè)用*標(biāo)記的立體形成的碳原子 上具有所示的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型：17. 結(jié)構(gòu)式Ic的權(quán)利要求16的化合物，其在兩個(gè)用*標(biāo)記的立體形成的碳原子上具有 所示的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型：18. 權(quán)利要求17的化合物，其中A選自19. 權(quán)利要求18的化合物，其中1?5為H。20. 選自下列的化合物：21. 治療與DPP-4抑制作用相關(guān)的疾病、障礙或綜合癥的方法，所述方法包括給需要其 的個(gè)體施用根據(jù)權(quán)利要求1-20的任意一項(xiàng)的化合物或其前藥或包含式（I)化合物或其前 藥及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。22. 如權(quán)利要求21中所述的治療方法，其中所述的疾病、障礙或綜合癥選自胰島素抵 抗、高血糖、2型糖尿病的病癥，其中的個(gè)體是包括人的動(dòng)物。
【專利摘要】本發(fā)明提供了通式(I)的氨基四氫吡喃類衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體，及其制備方法和包含該類化合物的藥物組合物。該類化合物能抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)的活性，可用于治療與二肽基肽酶IV相關(guān)的疾病。
【IPC分類】A61K31/4162, A61P5/50, A61K31/454, A61P3/10, C07D487/04, A61K31/5377
【公開(kāi)號(hào)】CN105622612
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410592550
【發(fā)明人】李德群
【申請(qǐng)人】成都貝斯凱瑞生物科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月1日
【申請(qǐng)日】2014年10月29日