喹唑啉衍生物及其藥物組合物，以及作為藥物的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一類新型哇挫嘟化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明所述化合物可 抑制表皮生長因子受體激酶，從而抑制某些類型細胞的異常增殖。本發(fā)明所述化合物可用 于治療哺乳動物，特別是人類的異常增殖性疾病，如癌癥。本發(fā)明還包括含有此類哇挫嘟化 合物的藥物組合物，W及在癌癥治療中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白酪氨酸激酶可催化ATP上的一個憐酸基團轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)底物酪氨酸殘基上的 徑基。蛋白激酶在細胞內(nèi)多種生理活動中發(fā)揮重要作用，下調(diào)蛋白激酶活性可改變某些細 胞性質(zhì)，如癌細胞的增殖失控。
[0003] 表皮生長因子受體是ErbB受體家族成員之一，該亞家族含有四個成員：EGFR 化rbB-1)、肥R-2/c-neu化rbB-2)、肥R-3 化rbB-3)和肥R-4化rbB-4)。基因突變會影響EGFR 的表達或活性，可能導(dǎo)致癌癥。
[0004] 研究表明腫瘤發(fā)生和癌癥進展與表皮生長因子受體信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)異常有關(guān)， 因此可作為癌癥臨床治療新型祀標(biāo)。數(shù)個表皮生長因子受體信號通路傳導(dǎo)抑制劑在癌癥臨 床治療中的有效性已被證實。小分子抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼，W及抗EGFR 抗體如西妥昔單抗、帕尼單抗和曲妥珠單抗，已被證實在EGFR過表達肺癌的治療中是有效 的。
[0005] 由于表皮生長因子受體與疾病的相關(guān)性越來越多的被發(fā)現(xiàn)，對用于治療對抑制表 皮生長因子受體有響應(yīng)的疾病的化合物的需求將越來越迫切，其在療效、穩(wěn)定性、選擇性、 安全性、藥效學(xué)特征和藥代動力學(xué)特征至少有一方面具有優(yōu)勢。鑒于此，本發(fā)明設(shè)及一類新 型表皮生長因子受體抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明設(shè)及一類新型哇挫嘟衍生物及其藥物組合物，W及作為藥物的用途。
[0007] #一節(jié)而.：±：貨陽據(jù)化否/1>一個井a(chǎn) )的化合物；
[000引
[0009] 和/或至少一個藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
[0010] Ri和R2獨立選自氨和Ci-6烷基，其中烷基是被至少1個獨立地選自徑基和Ci-6烷氧基 的取代基取代；
[OOW R3選自Ci-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、四氨巧喃-3-基氧基、四氨巧喃-2-基甲氧基、四 氨巧喃-3-基甲氧基、四氨巧喃-4-基氧基、四氨巧喃-4-基甲氧基、（1，4-二氧六環(huán)-2-基）甲 氧基和（3-氧雜-二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基）甲氧基，其中每個烷氧基和環(huán)烷氧基獨立地是未 被取代的或被至少一個（如一個、兩個、=個或四個)取代基取代，該取代基獨立地選自面 素、徑基、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷氧基和Cl-6烷氧基；
[0012] Ar選自芳基，其中芳基是被至少一個(如一個、兩個、S個或四個)取代基取代，該 取代基獨立選自面素、徑基和氯基。
[0013] 另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療哺乳動物增殖性疾病的藥物組合物，其包括 治療有效量的一個式(I)化合物和一個藥學(xué)上可接受的載體。
[0014] 另一方面，本發(fā)明提供治療哺乳動物增殖性疾病的方法，該方法包括給予有需要 的哺乳動物治療有效量的式(I)化合物。
[0015] 在優(yōu)選實施例中，治療增殖性疾病包括，該增殖性疾病是癌癥。
[0016] 在另一優(yōu)選實施例中，治療增殖性疾病包括，該增殖性疾病不是癌癥。
[0017] 本發(fā)明進一步提供制備式(I)化合物或藥學(xué)可接受的鹽或其前藥的方法。
【附圖說明】
[0018] 本發(fā)明包含的附圖，作為專利文件的一部分，說明本發(fā)明的非限制實施例，結(jié)合說 明書對本發(fā)明進行解釋。
[0019] 在附圖中；
[0020] 圖1表示式(I)化合物的制備反應(yīng)流程。
[0021] 圖2表示測試化合物的腫瘤抑制作用。
【具體實施方式】
[0022] 此處所使用的術(shù)語定義如下：
[0023] "烷基"是指具有特定碳原子數(shù)的分支和直鏈飽和脂肪族控基團。除另有注明外， "烷基"是指Ci-6烷基。例如，"Ci-6烷基"中的乂 1-6"指的是有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或 支鏈的烷基。例如，"Cl-6烷基"包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、叔下基、異 下基、戊基和己基。
[0024] "環(huán)烷基"是指具有特定碳原子數(shù)的飽和脂肪族環(huán)狀控基團。除另有注明外，"環(huán)燒 基"是指C3-跡烷基。例如，"環(huán)烷基"包括但不限于環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)下 基、2-乙基-環(huán)戊基和環(huán)己基等。
[0025] "烷氧基"是指通過氧橋連接的具有特定碳原子的環(huán)狀或非環(huán)狀烷基，因此，"燒氧 基"包括了上述烷基和環(huán)烷基的定義。"環(huán)烷氧基"是指含特定碳原子的環(huán)烷基通過氧橋連 接。
[0026]"芳堂'包括：
[0027] -5元和6元芳香碳環(huán)，例如苯基；
[0028] -至少有一個芳香碳環(huán)的雙環(huán)，例如糞基、巧滿和1，2，3，4-四氨哇嘟，和 [00巧]-至少有一個芳香碳環(huán)的S環(huán)，例如巧。
[0030] 若芳基取代基為二環(huán)或=環(huán)且其中至少有一環(huán)為非芳香環(huán)，那么應(yīng)認為是通過芳 環(huán)聯(lián)接。
[0031] 例如，芳基包括5元和6元芳香碳環(huán)，運些芳香碳環(huán)與含有一個或多個選自N、0和S 的5-7元雜環(huán)稠合，條件是聯(lián)接位點是芳香碳環(huán)。由取代的苯類衍生物形成的且在環(huán)原子 上存在自由價電子的二價自由基，被命名為取代的亞苯基自由基。衍生自一價多環(huán)控自由 基的其名字W"-基"結(jié)尾的二價自由基，其是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個 氨原子而得到的，其名稱為在單價自由基名字加上"-亞(-idene)"，例如，有兩個連接位點 的糞基就被稱為亞糞基。然而芳基的定義不包含雜芳基，也不與之重疊，因此，如果一個或 多個芳香碳環(huán)與雜環(huán)的芳環(huán)稠合，所形成的環(huán)系應(yīng)被認為是此處定義的雜芳基，而不是芳 基。
[0032] "面素'是指氣、氯、漠、艦。
[0033] "藥學(xué)上可接受的鹽"，是指與藥學(xué)上可接受的無毒的堿或酸，包括無機堿或有機 堿和無機酸或有機酸制成的鹽。無機堿的鹽可W選自，例如侶、錠、巧、銅、鐵、亞鐵、裡、儀、 儘、二價儘、鐘、鋼、鋒鹽。進一步，藥學(xué)上可接受的無機堿的鹽可選自錠、巧、儀，鐘、鋼鹽。在 固體鹽中可能存在一個或多個晶體結(jié)構(gòu)，也有可能存在水合物的形式。藥學(xué)上可接受的有 機無毒堿的鹽可選自，例如伯胺、仲胺和叔胺鹽，取代胺包括自然存在的取代胺、環(huán)胺、堿性 離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙 醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎嘟、N-乙基贓晚、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組 氨酸、海己明胺、異丙胺、賴氨酸、甲葡糖胺、嗎嘟、贓嗦、贓晚、多胺樹脂、普魯卡因、嚷嶺、可 可堿、=乙胺、=甲胺、=丙胺、氨下=醇。
[0034] 當(dāng)本專利所指化合物是堿時，需要與至少一種藥學(xué)上可接受的無毒酸制備其鹽， 運些酸選自無機酸和有機酸。例如，選自醋酸、苯橫酸、苯甲酸、精腦橫酸、巧樣酸、乙燒橫 酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氨漠酸、鹽酸、徑乙橫酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲燒 橫酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、憐酸、班巧酸、硫酸、酒石酸、對甲苯橫酸。在一些實施例中，可 選擇運些酸，例如巧樣酸、氨漠酸、鹽酸、馬來酸、憐酸、硫酸、富馬酸、酒石酸。
[0035] "保護基"（Pg)是指一類用于與化合物上其它官能團反應(yīng)而阻隔或保護特定官能 團的取代基。例如，"氨基保護基"是指聯(lián)接在氨基上阻隔或保護化合物上的氨基官能團的 取代基。適合的氨基保護基團包括乙酷基、S氣乙酷基、叔下氧幾基(BOC)，節(jié)氧幾基(CBZ) 和氯甲酸-9-巧基甲醋(Fmoc)。同樣，"徑基保護基"是指一類徑基取代基可有效阻擋或保護 徑基功能。適當(dāng)?shù)谋Ｗo基包括乙酷基和甲娃烷基。"簇基保護基"是指一類簇基取代基能有 效阻擋或保護簇基的功能。常用簇基保護基包括-C出C出S〇2Ph、氯乙基、2-(立甲娃基）乙基、 2-( =甲娃基）乙氧基甲基、2-(對甲苯橫酷胺）乙基、2-(對硝基苯硫基）乙基、2-(二苯基 麟）-乙基、硝基乙基等。對于保護基的一般描述和使用說明，見參考文獻：T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York，1991。
[0036] "給予"或"給藥"至少一個化合物和/或至少一個藥學(xué)上可接受的鹽是指為需要治 療的個體提供本發(fā)明中的至少一個化合物和/或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0037] "治療有效量"是指至少一個化合物和/或至少一個藥學(xué)上可接受的鹽能夠引起細 胞、組織、系統(tǒng)、動物或人類出現(xiàn)可被研究人員、獸醫(yī)、臨床醫(yī)生或其他臨床人員觀察到的生 物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的劑量。
[0038] 本專利中所述"組合物"包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，W及任何直接或間接 運些特定量的特定成分的組合而成的產(chǎn)品。藥學(xué)組合物，是指包含有效成分和作為載體的 惰性成分的產(chǎn)品，W及任何兩個或兩個W上的成分直接或間接，通過組合、復(fù)合或聚集而制 成的產(chǎn)品，或通過一個或更多的成分分解產(chǎn)生的產(chǎn)品，或通過一個或更多的成分發(fā)生其他 類型反應(yīng)或相互作用產(chǎn)生的產(chǎn)品。
[0039] "藥學(xué)可接受"是指與制劑中的其它組分相容，并且對服用者無害。
[0040] 在一個方面，本發(fā)明提供至少一個式(I)所示的化合物：
[0041]
[0042] 和/或其至少一個藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
[0043] Ri和R2獨立選自氨和Ci-6烷基，其中烷基是被至少1個獨立選自徑基和Ci-6烷氧基的 取代基取代；
[0044] R3選自Ci-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、四氨巧喃-3-基氧基、四氨巧喃-2-基甲氧基、四 氨巧喃-3-基甲氧基、四氨巧喃-4-基氧基、四氨巧喃-4-基甲氧基、（1，4-二氧六環(huán)-2-基）甲 氧基和（3-氧雜-二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基）甲氧基，其中每個烷氧基和環(huán)烷氧基獨立地是未 被取代的或被至少一個(如一個、兩個、=個或四個)取代基取代，該取代基獨立選自面素、 美圣基、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷氧基和Cl-6烷氧基；
[0045] Ar選自芳基，其中芳基是被至少一個(如一個、兩個、S個或四個)取代基取代，取 代基獨立選自面素，徑基和氯基。
[0046] 在一些實施例中，R2是氨。
[0047] 在一些實施例中，Ri是Ci-6烷基，其中烷基是被至少一個獨立選自徑基和Ci-6燒氧 基的取代基取代。在進一步的一些實施例中，Ri選自徑甲基，甲氧基甲基和乙氧基甲基。在 進一步的一些實施例中，Ri選自徑甲基和甲氧基甲基。
[004引在一些實施例中，R3選自甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、環(huán)丙基甲氧基，四氨巧 喃-3-基氧基、四氨巧喃-2-基甲氧基、四氨巧喃-3-基甲氧基、四氨巧喃-4-基氧基、四氨巧 喃-4-基甲氧基、（1，4-二氧六環(huán)-2-基）甲氧基和(3-氧雜-二環(huán)[3.1.0 ]己燒-6-基）甲氧基。
[0049] 在一些實施例中，Ar是芳基，其中芳基是被至少一個(如一個、兩個、=個或四個） 取代基取代，該取代基獨立選自氣、氯、漠和艦。在一些實施例中，Ar是3-氯-4-氣苯基。
[0050] 本發(fā)明提供至少一個化合物，其選自：
[0051] 化)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-甲氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(?甲基)氮雜環(huán) 下-1-基)下-2-締酷胺；
[0052] (r，e)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-甲氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲氧基甲基） 氮雜環(huán)下-1-基)下-2-締酷胺；