Ila。面代締酷氯可通過已知方法得到， 例如用面化試劑如NBS與鏈締酸反應(yīng)，生成相應(yīng)面代締酸，然后用草酷氯處理得到相應(yīng)面代 締酷氯。
[0125] W下方案1中的中間體可用中間體IIa相同的方法合成，將甲醇替換為相應(yīng)的醇 類，運(yùn)些醇是市售的或可由已知方法得到。
[0126]
[0127]方案 I
[01%]最終，中間體II與市售或可通過已知方法合成得到的仲胺HI反應(yīng)，得到化合物I。
[0129]
[0130] 在某些情況下，為便于反應(yīng)發(fā)生或避免副反應(yīng)，上述反應(yīng)方案的順序可能不同。W 下實(shí)施例的描述便于更全面的理解本發(fā)明。運(yùn)些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，并不限制本發(fā) 明。
[0131] 中間體的制備
[0。。 中間體A
[0133]
[0134]
[0135]
[0136] 2-氨基-4-氣苯甲酸（3. OOg，19.3moI)與甲酯胺（30mL)的混合物于150°C加熱6小 時(shí)。將混合物傾入冰水中（1/1) (250mL)。過濾收集固體物，用水洗涂，干燥得到標(biāo)題化合物 (A-1)，為白色固體。
[0137] MS-ESI(m/z):165[M+扣+。
[0138] 7-氣,-6-硝基睡性腑-4-醇(A-2)
[0139]
[0140] 7-氣哇挫嘟-4-醇(A-I)的濃硫酸（IOOmL)和發(fā)煙硝酸（IOOmL)溶液于100°C加熱1 小時(shí)。冷卻后，將溶液傾入冰水中（1.5L)得到6-硝基哇挫嘟-4-醇和8-硝基哇挫嘟-4-醇的 混合物?；旌衔镉谝宜嶂兄亟Y(jié)晶得到標(biāo)題化合物(A-2 )，為黃色固體。
[0141] MS-ESI(m/z):210[M+扣+。
[0142] 4-氯-7-氣,-6-硝基睡性腑(A-3)
[0143
[0144」7-氣-6-硝基哇嗤嘟-4-醇（A-2) (10.45g，50 . OOmmol)在S0C12(200mL)中的混懸 液，在催化量DMF作用下，加熱回流3小時(shí)得到澄清的溶液。真空除去S0C12得到標(biāo)題化合物 (A-3)粗品，直接用于下一步反應(yīng)。
[0145] N-(3-氯-4-氣苯基)-7-氣-6-硝基哇挫嘟-4-胺(A-4)
[0146]
[0147] 向4-氯-7-氣-6-硝基哇挫嘟(A-3)粗品的DCM溶液（IOOmL)中加入3-氯-4-氣苯胺 (7.97旨，54.8111111〇1)的1斗如化25〇1111^溶液。將最終的混合物在室溫下攬拌15111111。加入石油 酸(SOOmL) W確保沉淀完全。過濾收集固體，得到標(biāo)題化合物(A-4)。
[014 引 MS-ESI(m/z):337[M+扣+。
[0149] N-(3-氯-4-氣苯基)-7-甲氧基-6-硝基哇挫嘟-4-胺(A-5)
[0150]
[0151] 在化保護(hù)及冷水浴條件下，向化0Me(28. Og, 518mmol)的無水MeO田容液（1.5L)中加 入N-(3-氯-4-氣苯基)-7-氣-6-硝基哇挫嘟-4-胺(4-4)(72.76旨，219111111〇1)。除去冷水浴并 將混合物加熱回流比。將反應(yīng)物冷卻至室溫并加水直至產(chǎn)物沉淀。過濾收集固體，并用水和 化2〇洗涂，干燥得到標(biāo)題化合物(A-5)，為黃色固體。
[0152] MS-ESI(m/z):349[M+H]+。
[015? 1 M4_/q_#r_/l_魚?世甘'Lv_m4sr甘'^化tTAlA^&_/l A_e、
[01扣
[01巧」 向n-(3-氯-4-氣苯基）-7-甲氧基-6-硝基唾挫嘟-4-胺(A-5)(31.81g，91.22mmol) 的THF溶液中加入雷尼儀(4g)。混合物在此氣球條件下室溫?cái)埌?2h。過濾除去催化劑。將濾 液濃縮至約50mL。緩慢加入HC1/EA后再加入MT肥。過濾收集沉淀物，干燥得到標(biāo)題化合物 (A-6)的鹽酸鹽。
[0156] MS-ESI(m/z):319[M+扣+。
[0157] 化)-4-漠-N-(4-(3-氯-4-氣苯胺)-7-甲氧基哇挫嘟-6-基)下-2-締酷胺（中間體 A)
[015 引
[0159] 向己豆酸（10.0 g，116mmoI)的CC^溶液（100血）中加入N-漠代班巧酷亞胺（21.4g， 120mmol)，隨后加入過氧化苯甲酯(0.20g，0.83mmol)。將混合物回流4.化后，冷卻至室溫。 將混合物保存在冰箱中過夜。將晶體濾出并將濾液濃縮。殘留物從己燒中重結(jié)晶得到化)- 4-漠下-2-締酸，為白色固體。
[0160] 向化）-4-漠下-2-締酸（0.825g，5. OOmmol)的 DCM 溶液（IOmL)中加入（COCl )2 (1.27g，10.0 mmo 1 )，隨后加入DMF(約50化）?；旌衔镌谑覝叵聰埌?.化。濃縮溶劑，殘留物重 新溶解在5mL THF中（溶液A)。
[0161 ]在0 °C 下，向A-6 (SOOmg，2.25mmol)的THF( IOmL)，EtOAc( IOmL)和飽和化HC03 (40mL)混合物中，攬拌下滴加溶液A。然后在室溫下攬拌混合物30min。分離有機(jī)層，水層用 化0Ac(40mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗涂，經(jīng)NasS化干燥并旋蒸。殘留物經(jīng)柱層析純化 (洗脫劑:己燒/EtOAc = 2:1 )，得到標(biāo)題化合物（中間體A )，為黃色固體。
[0162] MS-ESI(m/z):465[M+l]+。
[016；3] 中間體B
[0164] 化)-4-漠-N-(4-( (3-氯-4-氣苯基）氨基）-7-乙氧基哇挫嘟-6-基）下-2-締酷胺
(中間代D ^
[01 化]
[0166] 參照中間體A的合成方法，將甲醇替換為乙醇，制備中間體B。
[0167] 中間體C
[01側(cè)化)-4-漠-N-(4-((3-氯-4-氣苯基)氨基)-7-(環(huán)丙基甲氧基)哇挫嘟-6-基)下-2-締酷胺（中間體C)
[0169]
[0170] 參照中間體A的合成方法，將甲醇替換為環(huán)丙基甲醇，制備中間體C。
[0171] 中間體D
[0172] 化)-4-漠-N-(4-((3-氯-4-氣苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)哇挫嘟-6-基)下- 2-締酷胺（中間體D)
[0173]
[0174] 參照中間體A的合成方法，將甲醇替換為2-甲氧基乙醇，制備中間體D。
[01巧]中間體E
[017W (S，E)-4-漠-N-(4-((3-氯-4-氣苯基)氨基)-7-((四氨巧喃-3-基)氧基)哇挫嘟-6-基)下-2-締酷胺（中間體E)
[0177：
[0178] 參照中間體A的合成方法，將甲醇替換為(S)-四氨巧喃-3-醇，制備中間體E。
[0179] 中間體F
[0"
[0181] (R)-I-U-漠乙氧基)-3-氯丙基-2-醇(F-I)
[0182
[0183J 仕AfcTU h，問;娛^昭咖L，iyi.細(xì)moJJ神BF3 ? Et20(0.45mL，3.2mmol)的溶 液中滴加(R)-2-(氯甲基)環(huán)氧乙燒。反應(yīng)混合物于45°C下加熱化。然后冷卻至室溫，將乙酸 (IOOmL)加入混合物。該溶液用水洗涂，用化2S04干燥，并濃縮得到標(biāo)題化合物(F-1 )，為淺棟 色液體。
[0185]
[0184] (R)-2-((2-漠乙氧基）甲基)環(huán)氧乙燒(F-2)
[0186] f 液(7.6血）中滴加(1〇-1-(2-漠乙 氧基) 5°C下攬拌化。然后加入乙酸和水。 分離^ 合物(F-2)，為淺棟色液體。
[0187]
[018 引
[0189] 室溫下，將(R)-2-((2-漠乙氧基）甲基）環(huán)氧乙燒(F-2K5.5g，41mmol)加入化OH水 溶液(4.09g，102mmol，40血）。混合物加熱至90°C，并攬拌化。在所得混合物中加入固體K2CO3 至飽和，用DCM(6 X 40mL)萃取。合并的有機(jī)層用Na2S〇4干燥并濃縮。殘留物經(jīng)柱層析分離，用 化OAc/石油酸(2:1~3:1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(F-3)，為澄清液體。
[0190] (R，E)-N-(7-((l，4-二氧六環(huán)-2-基）甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯基氨基)哇挫嘟-6-
基）-/L-迫下其_9-驚郵日舍由巧化F'I [0191
[0192] 參照中間體A的合成方法，將甲醇替換為F-3，制備中間體FdMS-ESI (m/z): 551 (M+ 1) +。
[019；3] 中間體G
[0194] (S，E)-N-(7-( (1，4-二氧六環(huán)-2-基）甲氧基)-4-((3-氯-4-氣苯基)氨基)哇挫嘟-^)-4-漠下基-2-締醜胺（中間體G)
[0195
[0196] 參照中間體F的合成方法，將(R)-2-(氯甲基)環(huán)氧乙燒替換為（S)-2-(氯甲基)環(huán) 氧乙燒，制備中間體G。
[0197] 中間體H
[0198]
[0199]
[0200]
[0201] 向2,5-二氨-巧喃（7. OOg, IOOmmol)的 DCM(IOOmL)溶液中一次性加入加 2(0Ac)4 (0.22g，0. SOmmol )。在2.化內(nèi)，向上述溶液中滴加重氮乙酸乙醋（12. OmL, 0.1mol)的DCM (50mL)溶液。反應(yīng)混合物室溫下攬拌15h。然后在混合物中加入硅膠(20g)，劇烈攬拌5分鐘 后，真空濃縮混合物，經(jīng)快速柱層析分離，用己燒/EtOAc( 10:0~10:1)洗脫得到標(biāo)題化合物 H-I(6.Og)O
[0202] 口 W 錠鹽一TX「Q 1 n口恰-G-iM:田而貴巧-2)
[0203
[0204]于(TC，向H-l(3.10邑，20.0111111〇1)的1'冊(cè)（401111^)溶液中滴加^41化的1'冊(cè)溶液 (15.0血，2. OM，30.0 mmo 1)?；旌衔锷潦覝夭埌杌?。重新降溫至(TC后，在上述混合物中 分3次小屯、加入化S〇4 ? 10出O(IOg),劇烈攬拌混合物化，用MgS〇4干燥。過濾并真空濃縮得到 標(biāo)題化合物H-2(2.1g)。
[02 化]化)-N-(7-((lR，5S，6r)-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯 基氨基)哇挫嘟-6-基)-4-漠下基-2-締酷胺（中間體H)
[0206]
[0207]參照中間體A的合成方法，將甲醇替換為H-2，制備中間體H。
[020引實(shí)施例1
[0209] 化)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-甲氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(?甲基)氮雜環(huán) 下-1-基)下-2-締酷胺（1)
[0210]
[0別。氮雜環(huán)下燒-2-基甲醇鹽酸鹽（Ia)
[0212]
[0213] 參照J(rèn). Med. Chem. 2008，51，948-956中描述的制備過程制備標(biāo)題化合物。
[0214] 化)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-甲氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(?甲基)氮雜環(huán) 下-1-基)下-2-締酷胺（1)
[091Sl
[0216] 在室溫下，將氮雜環(huán)下燒-3-基甲醇鹽酸鹽（Ia) (50mg，0.4mmo 1)和化2C〇3 (IOOmg， 0.8mmoI)在DMF(3mL)中的混合物攬拌0.5h，然后加入中間