磷脂酰肌醇3-激酶-γ的選擇性抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用作憐脂酷肌醇3-激酶的丫同工型(PI3K 丫）的抑制劑的化合物。本發(fā) 明還提供包含該化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用該化合物和組合物治療各種障礙 的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] PI3K是催化肌醇環(huán)的3/-OH上的膜脂質(zhì)憐脂酷肌醇(PI)的憐酸化W產(chǎn)生PI 3-憐 酸[口1(3沖，？1?]，？13,4-二憐酸[?1(3,4沖2，？1?2]和？13,4,5-^憐酸[?1(3,4,5沖3， PIP3]的脂質(zhì)激酶家族。PI(3,4)P2和PI(3,4,5)h作為各種胞內(nèi)信號(hào)蛋白的補(bǔ)充位點(diǎn)，其轉(zhuǎn) 而形成信號(hào)復(fù)合物，從而將胞外信號(hào)傳遞至質(zhì)膜的細(xì)胞質(zhì)表面。
[0003] 迄今為止，已經(jīng)鑒定出了 8種哺乳動(dòng)物的PI3K，包括四種I類PI3KJa類包括PI3Ka， PI3郵和PI3KS。所有Ia類酶都是雜二聚體復(fù)合物，其包含與含細(xì)2結(jié)構(gòu)域的p85適配子亞基 相關(guān)的催化亞基(pll〇a，pll〇e或pll〇S)nIa類PI3K通過(guò)酪氨酸激酶信號(hào)傳遞被激活，并且 設(shè)及細(xì)胞增殖和存活。PI3Ka和PI3K0還與各種人類癌癥中的腫瘤發(fā)生有關(guān)。因而，PI3Ka和 PI3K0的藥物抑制劑對(duì)于治療各種類型的癌癥是有用的。
[0004] PI3K 丫是唯一的化類PI3K成員，由催化亞基Plio 丫組成，Plio 丫與Pioi調(diào)節(jié)亞基 相關(guān)。PI3K 丫通過(guò)G蛋白偶合受體(GPCR)經(jīng)由與雜S聚體G蛋白的0 丫亞基相結(jié)合而得到調(diào) 控。PI3K 丫主要在造血細(xì)胞和屯、肌細(xì)胞中表達(dá)，并且設(shè)及炎癥和肥大細(xì)胞功能。因而，PI3K 丫的藥物抑制劑對(duì)于治療各種炎性疾病、過(guò)敏反應(yīng)和屯、血管疾病是有用的。
[0005] 盡管許多PI3K 丫抑制劑已經(jīng)研發(fā)成功，但是仍然需要另外的化合物來(lái)抑制PI3K T，W用于治療各種障礙和疾病。特別期望的是具有改善的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)行為的 那些PI3K 丫抑制劑，例如增加藥物暴露于祀組織、同時(shí)將非祀向效應(yīng)降至最低的那些PI3K 丫抑制劑。每單位劑量較大的暴露相對(duì)于在祀組織上暴露減少了脫祀暴露。通常，劑量限定 的毒性發(fā)生在牽設(shè)藥物從循環(huán)中清除或就口服施用活性劑而言在胃腸道(GI)中清除的器 官中。清除減少和生物利用度改善增加了血漿中的Cmax,同時(shí)限制了消除器官(例如腎、肝和 GI)中的Cmax。此外，吸收增加和清除減少(改善的生物利用度)通常導(dǎo)致患者之間在暴露方 面的變化性減少，由此也改善了施用的活性劑的安全性。此外。顯示改善的物理特性(例如 較高的水溶性)的活性劑也是期望的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物(R)-6-(l-(2,2-二氣乙基)-lH-化挫-4-基)-4,7,7-S 甲基-2-(5-(2,2,2-立氣-1-徑基乙基)郵晚3-基)-6,7-二氨-5H-化咯并[3,4-b]郵晚-5-酬 及其藥學(xué)上可接受的組合物是有效的和選擇性的PI3K 丫的抑制劑，當(dāng)與另外的PI3K 丫抑制 劑比較時(shí)，其具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特性。因此，本發(fā)明的特征在于具有如下結(jié)構(gòu) 的化合物： ^ r\r\r\-7 ~\
[0008J 本發(fā)明還提供了包含式I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、輔料或賦形劑 (vehicle)的藥物組合物。運(yùn)些化合物和藥物組合物對(duì)于治療各種疾病或減輕所述疾病嚴(yán) 重性是有用的，所述疾病包括炎性疾病和自身免疫調(diào)節(jié)障礙，例如哮喘、特應(yīng)性皮炎、鼻炎、 過(guò)敏性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、脈毒性休克、特發(fā)性肺纖維化、中風(fēng)、燒傷、關(guān)節(jié)病、類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、動(dòng)脈粥樣硬化、急性膜腺炎、銀屑病、炎性腸?。↖BD)、潰瘍 性結(jié)腸炎、克羅恩氏病和格雷夫斯病。
[0009] 本發(fā)明提供的化合物和組合物對(duì)于PI3K在生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的研究，由運(yùn)些 激酶介導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道的研究和新型激酶抑制劑的對(duì)比評(píng)價(jià)也是有用的。
【附圖說(shuō)明】
[0010]圖 1 顯示W(wǎng)2.5mg/kg BID、5mg/kg BID和lOmg/kg BID(20mg/kg/天）在治療小鼠膠 原蛋白誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(CIA)模型中測(cè)試的化合物1的結(jié)果。
[0011 ]圖2顯不W2.5mg/kg BID、5mg/kg BID和lOmg/kg BID(20mg/kg/天）在CIA模型中 測(cè)試的化合物1的結(jié)果。僅顯示在登記時(shí)顯示臨床關(guān)節(jié)炎征候的那些爪的結(jié)果。
[0012]圖3顯不W2.5mg/kg BID、5mg/kg BID和lOmg/kg BID(20mg/kg/天）在CIA模型中 測(cè)試的化合物1的結(jié)果。僅顯示在登記時(shí)顯示無(wú)臨床關(guān)節(jié)炎征候的那些爪的結(jié)果。
[001引圖4顯示W(wǎng)5mg/kg BID和lOmg/kg BID在I抓模型中測(cè)試的化合物1的結(jié)果。
[0014] 發(fā)明詳述
[0015] 定義和一般術(shù)語(yǔ)
[0016] 除非另有說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)使用本文所用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素的鑒 別按照元素周期表，CAS版，和化n化ook of化emis化y and化ysics，第75版，1994進(jìn)行。另 夕F，有機(jī)化學(xué)的一般原理參見(jiàn)。OrganiC 化emiStry"，Thomas Sorrell ,University Science Books，Sausalito : 1999和"March^ s Advanced Organic Chemistry''，第5片反， Smi th，M. B.和March，J.編輯，John Wi I巧&Sons，化W化rk: 2001，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入 本文。
[0017] 畫(huà)有確定的立體化學(xué)中屯、的化合物是立體化學(xué)純的，但是具有仍然未確定的絕對(duì) 立體化學(xué)。運(yùn)樣的化合物可W具有R或S構(gòu)型。在那些其中運(yùn)樣的絕對(duì)歸屬已經(jīng)測(cè)定的情況 下，手性中屯、在繪圖中將被標(biāo)記為R或S。盡管在本文中的化合物1被畫(huà)為R-構(gòu)型，但是本發(fā) 明包括S-構(gòu)型的實(shí)施方案W及R和S構(gòu)型的外消旋混合物的實(shí)施方案。
[0018] 本發(fā)明的特征還在于包含本發(fā)明的任意化合物和藥學(xué)上可接受的載體、輔料或賦 形劑的藥物組合物。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于抑制患者的PI3K激酶活性的方法，通過(guò)給 該患者施用化合物1或其藥物組合物來(lái)進(jìn)行。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，相對(duì)于PI3K-a，PI3K-0或PI3K- 丫選擇性抑制PI3K- 丫。
[0020] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于治療患者的選自如下的疾病或病癥或減 輕其嚴(yán)重性的方法:例如，哮喘、特應(yīng)性皮炎、鼻炎、過(guò)敏性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD )、脈 毒性休克、特發(fā)性肺纖維化、中風(fēng)、燒傷、關(guān)節(jié)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、動(dòng)脈粥 樣硬化、急性膜腺炎、銀屑病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病和格雷夫斯病，通過(guò)給 該患者施用化合物1或其藥物組合物來(lái)進(jìn)行。
[0021] 本發(fā)明的特征還在于抑制體外生物樣品中PI3K-丫激酶活性的非治療性方法，包 括使該生物樣品接觸化合物1或包含該化合物的組合物。
[0022] 本發(fā)明的組合物、制劑和施用
[0023] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種包含化合物1的藥物組合物。例如，本發(fā)明提供 了一種包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的載體、輔料或賦形劑的 藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物中化合物的量為使得能有效地可測(cè)量地抑 制生物樣品或患者中的PI3K 丫的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，配制本發(fā)明的組合物，用于向需要 該組合物的患者的給藥。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，配制本發(fā)明的組合物，用于口服給予患 者。本文所用的術(shù)語(yǔ)"患者"是指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
[0024] 同樣可W理解的是，某些本發(fā)明化合物可W W游離形式存在而用于治療，或者在 合適的情況中，作為其藥學(xué)上可接受的衍生物存在。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包 括但不限于藥學(xué)上可接受的前體藥物、鹽、醋、運(yùn)類醋的鹽或者任意其它加合物或衍生物， 其一旦對(duì)需要的患者給藥即能夠直接或間接提供本文其它部分所述的化合物或其代謝物 或殘留物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"其抑制活性的代謝物或殘留物"是指其代謝物或殘留物也是 PI3K 丫抑制劑。
[0025] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指運(yùn)樣的鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)， 其適用于接觸人和低等動(dòng)物的組織，沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)等。
[00%] 藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。例如，S.M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19,1977中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，通過(guò)參考引入本文。本發(fā)明化合 物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸與堿衍生的鹽。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性 酸加成的鹽為與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的氨基的鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽酸，氨漠酸，憐酸，硫 酸和高氯酸，所述有機(jī)酸例如乙酸，草酸，馬來(lái)酸，酒石酸，巧樣酸，班巧酸或丙二酸，或通過(guò) 使用本領(lǐng)域中所使用的其它方法例如離子交換形成的氨基的鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包 括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯橫酸鹽，苯甲酸鹽，硫酸氨鹽，棚酸鹽，下 酸鹽，精腦酸鹽，精腦橫酸鹽，巧樣酸鹽，環(huán)戊燒丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙橫 酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油憐酸鹽，葡糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氨 艦酸鹽，2-徑基乙橫酸鹽，乳糖酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，馬來(lái)酸 鹽，丙二酸鹽，甲橫酸鹽，2-糞橫酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，草酸鹽，棟桐酸鹽，撲酸鹽， 果膠酸鹽，過(guò)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，憐酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，班巧 酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氯酸鹽，對(duì)甲苯橫酸鹽，十一燒酸鹽，戊酸鹽等。由適當(dāng)?shù)膲A產(chǎn)生 的鹽包括堿金屬，堿±金屬，錠和N+(Ci-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也包括如本文所公開(kāi)的化合物 的任意堿性含氮基團(tuán)的季錠化產(chǎn)物。通過(guò)運(yùn)類季錠化作用可W得到水或油可溶或可分散的 產(chǎn)物。代表性的堿金屬或堿±金屬鹽包括鋼，裡，鐘，巧，儀等。適當(dāng)?shù)脑?，其它的藥學(xué)上可接 受的鹽包括利用抗衡離子例如面離子，氨氧根，簇酸根，硫酸根，憐酸根，硝酸根，Cl-8橫酸根 和芳基橫酸根形成的無(wú)毒的錠鹽，季錠鹽和胺陽(yáng)離子鹽。
[0027] 如上所述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、輔料 或賦形劑，本文所用的載體，輔料，賦形劑包括適合于期望的特定劑型的任意的和所有的溶 劑，稀釋劑或其它液體賦形劑，分散劑或助懸劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑或乳化劑，防 腐劑，固體粘合劑，潤(rùn)滑劑等。在Remington = Science and Practice曲armacy，第21版， 2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Wi11iams&WiIkins，PhiIadelphia，和EncycIopedia Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999,Marcel Dekker，化W化rk中，公開(kāi)了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的 已知技術(shù)，將它們的內(nèi)容都通過(guò)參考引入本文。除了與本發(fā)明的化合物不相容(例如產(chǎn)生任 何不良的生物學(xué)效應(yīng)或者其它W有害方式與藥學(xué)上可接受的組合物的任何其它組分相互 作用）的任何常規(guī)載體介質(zhì)，其使用都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0028] 能夠作為藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實(shí)例包括但不限于：離子交換劑，氧 化侶，硬脂酸侶，卵憐脂，血清蛋白（例如人血清白蛋白），緩沖物質(zhì)（例如憐酸鹽），甘氨酸， 山梨酸或山梨酸鐘，飽和植物脂肪酸的偏甘油醋混合物，水，鹽或電解質(zhì)（例如硫酸魚(yú)精蛋 白，憐酸氨二鋼，憐酸氨鐘，氯化鋼，鋒鹽），膠體二氧化娃，=娃酸儀，聚乙締化咯燒酬，聚丙 締酸醋，蠟類，聚乙締-聚氧丙締嵌段共聚物，羊毛脂，糖類(例如乳糖，葡萄糖和薦糖），淀粉 (例如玉米淀粉和馬鈴馨淀粉），纖維素及其衍生物，例如簇甲基纖維素鋼，乙基纖維素和醋 酸纖維素；西黃著膠粉;麥芽；明膠;滑石粉;賦形劑例如可可脂和栓劑用蠟;油類例如花生 油，棉巧油;紅花油;芝麻油;橄攬油；玉米油和大豆油;二醇例如丙二醇或聚乙二醇;醋類， 例如油酸乙醋和月桂酸乙醋;瓊脂；緩沖劑，例如氨氧化儀和氨氧化侶；海藻酸;無(wú)熱原的 水;等滲鹽水;林格液；乙醇;和憐酸鹽緩沖液，W及其它無(wú)毒的可相容的潤(rùn)滑劑，例如月桂 基硫酸鋼和硬脂酸儀;根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可W存在著色劑，釋放劑，包衣 劑，甜味劑，調(diào)味劑和芳香劑，防腐劑和抗氧化劑。
[0029] 本發(fā)明的組合物可經(jīng)口服，胃腸外，通過(guò)吸入型噴霧，局部，直腸，鼻，頰，陰道內(nèi)或 通過(guò)植入物儲(chǔ)庫(kù)來(lái)施用。本文所用的術(shù)語(yǔ)"胃腸外"包括皮下，