新型雜環(huán)化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及通式（I)的新型GPR 40激動(dòng)劑、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其藥 用鹽、包含它們的藥物組合物、它們的制備方法、運(yùn)些化合物在醫(yī)藥中的用途和其制備所設(shè) 及的中間體。
[0002]
[0003] 本發(fā)明設(shè)及G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)激動(dòng)劑，其用于治療肥胖癥、糖尿病和相關(guān)的代 謝病癥。
[0004] 通式（I)化合物降低血糖、調(diào)節(jié)外周飽腹感、降低或調(diào)節(jié)甘油=醋水平和/或膽固 醇水平和/或低密度脂蛋白化DL)并提高高密度脂蛋白化DU血漿水平，因此用于對(duì)抗當(dāng)運(yùn) 種降低（和提高）是有益時(shí)的不同醫(yī)學(xué)病癥。因此，其可用于治療和/或預(yù)防肥胖癥、高脂血 癥、高膽固醇血癥、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化疾病事件、血管再狹窄、糖尿病和許多其他相關(guān)病 癥。
[0005] 通式（I)的化合物用于預(yù)防或降低發(fā)展成動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，其導(dǎo)致疾病和病 癥如動(dòng)脈粥樣硬化性屯、血管疾病、中風(fēng)、冠狀動(dòng)脈屯、臟病、腦血管疾病、外周血管疾病和相 關(guān)病癥。
[0006] 運(yùn)些通式（I)化合物用于治療和/或預(yù)防寬泛地定義為綜合征X的代謝性疾病。綜 合征X的特征包括最初的膜島素抗性，隨后為高膜島素血癥、血脂障礙和葡萄糖耐受不良。 葡萄糖不耐受性可導(dǎo)致非膜島素依賴性糖尿病(NIDDM，II型糖尿病），其特征為高血糖癥， 其如果不控制可導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥或由膜島素抗性所導(dǎo)致的代謝性疾病。不再將糖尿病視 為僅與葡萄糖代謝有關(guān)，其也影響解剖學(xué)和生理學(xué)參數(shù)，其強(qiáng)度依賴于糖尿病狀態(tài)的階段/ 持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重性而變化。本發(fā)明的化合物還用于預(yù)防、停止或減緩上述病癥連同所導(dǎo)致 的繼發(fā)癥的進(jìn)展或降低其危險(xiǎn)性，所述繼發(fā)癥例如屯、血管疾病，如動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬 化;糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病變和腎病包括糖尿病性腎病變、腎小球腎炎、腎 小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化和末期腎病，如微白蛋白尿和白蛋白尿，其可為高 血糖癥或高膜島素血癥的結(jié)果。
【背景技術(shù)】
[0007] 糖尿病為全世界超過(guò)一億人口罹患的嚴(yán)重疾病。在美國(guó)，有超過(guò)一千兩百萬(wàn)的糖 尿病患者，且每年診斷出600，000新病例。
[000引糖尿病是用于一組病癥的診斷術(shù)語(yǔ)，其特征在于葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常，從而導(dǎo)致血糖 升高。糖尿病有許多類型，但最常見(jiàn)的兩種類型為I型(也稱為膜島素依賴性糖尿病或IDDM) 和II型(也稱為非膜島素依賴性糖尿病或NIDDM)。
[0009] 不同型糖尿病的病因并不相同；然而，每個(gè)糖尿病患者具有共同的兩個(gè)特征：由肝 臟過(guò)度產(chǎn)生葡萄糖且當(dāng)其變?yōu)樯眢w主要燃料時(shí)，極少或沒(méi)有能力將葡萄糖從血液移至細(xì)胞 內(nèi)。
[0010] 無(wú)糖尿病的人依賴膜島素(在膜臟中產(chǎn)生的激素），W將葡萄糖由血液移至身體細(xì) 胞內(nèi)。然而，具有糖尿病的人不能產(chǎn)生膜島素或不能有效地使用其所產(chǎn)生的膜島素；因此， 其不能將葡萄糖移至其細(xì)胞內(nèi)。葡萄糖累積在血液中，由此產(chǎn)生稱為高血糖癥的病癥，且隨 時(shí)間可導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問(wèn)題。
[0011] 糖尿病為代謝性、血管性和神經(jīng)病變性組成相互關(guān)聯(lián)的綜合征。代謝性綜合征(通 常特征為高血糖癥)包含因?yàn)椴淮嬖诨蝻@著減少的膜島素分泌和/或無(wú)效的膜島素作用所 致的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的改變。血管綜合征由血管異常所組成，其導(dǎo)致屯、血管、視網(wǎng)膜 和腎并發(fā)癥。外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)的異常也為糖尿病綜合征的一部分。
[0012] 約5%至10%的糖尿病患者具有IDDM。運(yùn)些個(gè)體不產(chǎn)生膜島素，因此必需注射膜島 素 W保持其血糖水平正常。IDDM的特征為因?yàn)楫a(chǎn)生膜島素的膜臟齡田胞的破壞導(dǎo)致內(nèi)源性 膜島素的產(chǎn)生水平低或無(wú)法檢測(cè)，該特征最容易地將I孤M與NIDDM區(qū)分。IDDM(曾稱之為幼 年型糖尿病)相似地影響年輕和較年長(zhǎng)的成年人。
[0013] 約90至95%的糖尿病患者為II型（或NIDDM)dNIDDM受試者產(chǎn)生膜島素，但其體內(nèi) 的細(xì)胞為膜島素抗性:細(xì)胞不對(duì)激素適當(dāng)?shù)胤磻?yīng)，故葡萄糖累積于其血液中。NIDDM的特征 在于內(nèi)源性膜島素產(chǎn)生與膜島素需求之間的相對(duì)差異，導(dǎo)致血液葡萄糖水平升高。與IDDM 不同的是，NIDDM中總能產(chǎn)生一些內(nèi)源性膜島素；許多NIDDM患者具有正?；蛏踔辽叩难?液膜島素水平，然而其他N I D D M患者的膜島素產(chǎn)生不足（R O t W e i n，R . e t al.N.化gl.J.Med. 308,65-71 (1983))。大多數(shù)經(jīng)診斷為NIDDM的人年齡為30歲或30歲W上， 且所有新病例中有一半為55歲和55歲W上。與白種人和亞洲人相比，NIDDM更常見(jiàn)于美洲原 住民、非裔美國(guó)人、拉下美洲人和拉下裔美國(guó)人。此外，其發(fā)作可為潛伏的或甚至臨床上不 明顯的，造成診斷的困難。
[0014] NI孤M的主要致病病灶仍難W理解。許多人認(rèn)為，外周組織的主要膜島素抗性為起 始事件。遺傳流行病學(xué)研究已支持此觀點(diǎn)。類似地，膜島素分泌異常已被認(rèn)為是NIDDM的主 要缺陷。運(yùn)兩種現(xiàn)象似乎均為促成疾病過(guò)程的主要因素（31111〇;[]1，0丄.，日1:.日1.6111日巧曰]1(1 Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996))。
[0015] 許多NIDDM病人有久坐不動(dòng)的生活方式且肥胖;他們的體重超過(guò)針對(duì)其身高和體 型所建議的體重的約20%。此外，肥胖癥的特征為高膜島素血癥和膜島素抗性，其為NIDDM、 高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化共同的特性。
[0016] G蛋白偶聯(lián)受體GPR 40的功能是作為體內(nèi)長(zhǎng)鏈游離脂肪酸(FFA)的受體，且因而設(shè) 及體內(nèi)眾多代謝病癥。例如，GPR 40激動(dòng)劑據(jù)稱可促進(jìn)膜島素分泌，而GPR 40括抗劑可抑制 膜島素分泌，因此依情況而定，激動(dòng)劑和括抗劑可用作一些膜島素相關(guān)病癥例如II型糖尿 病、肥胖癥、膜島素耐受不良、膜島素抗性、神經(jīng)退化性疾病等的治療劑。
[0017] 越來(lái)越多的證據(jù)顯示，脂肪還可作為用于特定類別受體的細(xì)胞外配體，且因此作 為。營(yíng)養(yǎng)傳感物"（Nolan CJ et al.J.Clinic.Invest.,2006,116,1802-1812)。游離脂肪酸 可調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。游離脂肪酸已證實(shí)為用于孤兒G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的配體且已經(jīng)提出 在生理學(xué)葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要的作用。
[0018] GPR40、GPR120、GPR41和GPR43示例了越來(lái)越多的已顯示可通過(guò)游離脂肪酸活化的 GPCRdGPR40和GPR120通過(guò)中至長(zhǎng)鏈游離脂肪酸活化，而GPR 4巧日GPR 43通過(guò)短鏈脂肪酸活 化（Brown AJ et al,2003)O
[0019] GPR 40在膜臟目細(xì)胞上高度表達(dá)，且增強(qiáng)葡萄糖刺激性膜島素分泌(Nature,2003， 422.173- 176,J.Bio.Qiem.2003,278,11303-11311,Biochem.Biophys.Res.Commun.2003， 301,406-410)O
[0020]報(bào)導(dǎo)了游離脂肪酸可從膜臟目細(xì)胞通過(guò)GPR40調(diào)節(jié)膜島素的分泌(Lett.to Na化re 2003.422.173- 176)〇
[0021 ] GlaxoSmithKline Research and Development, US 于 Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,1840-1845中公開(kāi)了標(biāo)題為"Synthesis and activity of small molecule GPR40 agonists.，'的論文（其是否描述了GW9508?)。另一標(biāo)題為 ('Pharmacological regulation of insulin secretion in MIN6 cells through the fatty acid receptor GP民40:Identification of agonist and antagonist small molecules，'的論文由GlaxoSmitliKline,USA報(bào)導(dǎo)于Br. J.Pharmacol .2006,148,619-928(其 是否描述了 GW9508?)中。
[0022]
[0023] GPR 40受體的小分子激動(dòng)劑的固相合成和SAR由Glaxo SmithKline Res.& Dev.USA公開(kāi)于Biooi^g-Med.Qiem丄ett.2007,16,1840-1845中，包括具有下列結(jié)構(gòu)的那些D
[0024]
[002日] Johnson&Johnson Pharmaceutical Research and deveIopment公開(kāi)了 ('Synthesis and Biological Evaluation of 3-Ary1-3-(4-phenoxy)-propanoic acid as a Novel Series of G-protein-coupled receptor 40 agonists，'（J.Med.Chem.2007， 16,2807-2817)。
[0026] National Institutes of Health,Bethesda,Maryland公開(kāi)了 ('Bidirectional Iterative Approach to the Structural Delineation of the Functional Chemo print in GPR 40 for agonist Recognition，'（J.Med.Qiem.2007,50,2981-2990)D
[0027] 作為新一類GPR40(FFAR1)激動(dòng)劑的下式的二醜基間苯蘭酷類的發(fā)現(xiàn)
[002引
[00巧]其已經(jīng)由Piramal Life Sciences Ltd?于Bioorg.Med.Chem丄ett.2008,18， 6357-6361 中公開(kāi)。
[0030] 下式作為新型G蛋白偶聯(lián)受體40(GPR40)掉抗劑的1，2,3,4-四氨異唾嘟-1-酬的合 成和 SAR 已由 Pfizer 公開(kāi)于 Bioo 巧.Med. Chem 丄 ett. 2009,19,2400-2403 中。
[0031]
[0032] Piramal Life Sciences Ltd?于Exp.Opin.Therapeutic Patents 2009,19(2)， 237-264中公開(kāi)了 ('Progress in the discovery and development of small molecule modulators of G-protein coupled receptor 40(GP民40/FFAl/FFA民I)，an emerging target for type 2 diabetes，'。
[0033] 自 Sun Yat. Sen University ,Guangzhou白勺可^Zhongguo Bingli Shengli Zazhi 2009,25(7),1376-1380的報(bào)導(dǎo)，其提及GPR 40對(duì)脂質(zhì)稠亡的作用。
[0034] 一類新的FFA受體GPR 40掉抗劑公開(kāi)于Biochem.Biophy .Res ? Commun ? 2009，390， 557-563 中。
[0035]
[0036] Merck Res ? Laboratories于Bioorg.Med.Chem.Lett ? 2010,20，1298-1301 中公開(kāi) 具有下式白勺"Discovery of 5-aryloxy-2，4-thiazoIidinediones as potent GPR40 ago打ists，' O
[0037]
[003引 TAK-875(-種有效的、選擇性和口服生物可利用的GPR 40激動(dòng)劑）由Takeda Pharmaceutical Ltd.報(bào)導(dǎo)于ACS Med.Qiem丄ett.2010,1(6) ,290-294中 D
[0039]
[0040] 另一個(gè)來(lái)自University of Sou化ern Denmark的報(bào)導(dǎo)"Struc化re-Activity of Dihydrocinnamic acids and discovery of potent FFAl(GP民40)agonist TUG-469，，于 ACS Med.Chem丄ett.2010,1(7)，345-349中報(bào)導(dǎo)。
[0041]
[0042] 游離脂肪酸I雙體(FFARl或GPR40)，其在膜臟e細(xì)胞上高度表達(dá)且擴(kuò)大葡萄糖刺激 性膜島素分泌，已成為具有吸引力的用于治療I I型糖尿病的祀標(biāo)（A C S Med. Qiem丄ett.2010,1(6),290-294)。
[0043] G蛋白偶聯(lián)受體(GPR40)的表達(dá)和其在人類膜島中的調(diào)節(jié)：n型糖尿病和脂肪酸的 作用報(bào)導(dǎo)于Nutrition Metabolism&Cardiovas州Iar diseases 2010,20(1 ),22-25中。
[0044] Ranbaxy于F*hytother Res.2010,24,1260-63中報(bào)導(dǎo)"Identification of Berberine as a novel agonist of fatty acid receptor GPR40''。
[0045] 下列作為GPR40激動(dòng)劑的取代的3-(4-芳基氧基芳基）-丙酸由Mer Ck Res. Laboratories 報(bào)導(dǎo)于Bioo;rg. Med. Qiem 丄ett. 2011,21,3390-3394中。
[0046]
[0047] CoMSIA對(duì)取代的芳基燒酸類似物作為GPR 40激動(dòng)劑的研究報(bào)導(dǎo)于 Qiem. Bio. Drug. Des. 2011,77,361-372 中。
[004引 1'曰46(1曰于]\]\16(1.化61]1.2011,54(5),1365-1378進(jìn)一步公開(kāi)了 "Design,Synthesis and biological activity of potential and orally available G-protein coupled receptor 40 agonists''。
[0049] Amgen于Bioo巧.Med.Chem丄ett. 2012,22,1267-1270中掲示了一種有效的 口服生 物可利用放熱GPR 40激動(dòng)劑AMG-837。
[(K)加 ]
[0051]作為有效且口服生物可利用的G蛋白偶聯(lián)受體40激動(dòng)劑W用于治療II型糖尿病的 含有極性官能團(tuán)的苯基丙酸衍生物的發(fā)現(xiàn)由Takeda報(bào)導(dǎo)于J.Med. Chem. 2012,55,3756-3776 中。
[0化2] AM-1638的發(fā)現(xiàn):一種有效和口服生物可利用的GPR40/FFA1完全激動(dòng)劑報(bào)導(dǎo)于ACS Med.Qiem丄ett.2012,3(9) ,726-730中。
[0053] (2,3-二氨-1-苯并巧喃-3-基）乙酸的最優(yōu)化:非游離脂肪酸樣、高度生物可利用 的G蛋白偶聯(lián)受體40/游離酸受體1激動(dòng)劑作為葡萄糖依賴性促膜島素劑的發(fā)現(xiàn)由化keda報(bào) 導(dǎo)于J. Med. Chem. 2012，55，3960-3974中。
[0054] Bayer于專利申請(qǐng)WO 2004011446中掲示了具有下式的巧滿、二氨苯并巧喃和四氨 糞簇酸衍生物和其作為抗糖尿病劑的用途：
[0化5]
[0化6] 化keda于專利WO 2005063729中掲示了具有下列通式的3-(4-芐基氧基苯基)丙酸 衍生物：
[0化7]
[0化引 WO 2005086661 AU2005年9月22日，Amgen Inc.)掲示了具有下式的用于治療代 謝性疾病的化合物、藥物組合物和方法：
[0059] Q-l1-P-L2-M-X-L3-A。
[0060] Akerman等人的US 2006/0004012掲示了用于治療代謝性疾病的某些化合物、藥物 組合物和方法，該化合物為GPR 40激動(dòng)劑。
[0061] WO 06/038738Al(2006年4月13 日，Takeda Pharmaceutical Ltd. Japan)掲示了 具有下列一般結(jié)構(gòu)的某些受體功能調(diào)節(jié)劑：
[0062]
[0063] Merck&Co.于W02006083781中掲示了抗糖尿病性二環(huán)化合物。其中掲示了作為G蛋 白偶聯(lián)受體40(GPR40)激動(dòng)劑的二環(huán)化合物，包括其藥用鹽和前藥，該二環(huán)化合物含有與連 接5元雜環(huán)的環(huán)烷基或雜環(huán)稠合的苯基或化晚基環(huán)，其可用作治療化合物，尤其用于治療II 型糖尿病和通常與包括肥胖癥和脂質(zhì)障礙的疾病有關(guān)的病癥，例如混合型或糖尿病性血脂 障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥和高甘油=醋血癥。
[0064] Merck&Co.在另一專利申請(qǐng)WO 2006083612中掲示了作為G蛋白偶聯(lián)受體40 (GPR40)激動(dòng)劑的抗糖尿病性二環(huán)化合物，包括其藥用鹽和前藥，其中所述二環(huán)化合物含有 稠合的化晚環(huán)，其可用作治療化合物，尤其用于治療II型糖尿病和通常與包括肥胖癥和脂 質(zhì)障礙的疾病有關(guān)的病癥，例如混合型或糖尿病性血脂障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥和高 甘油=醋血癥。該專利申請(qǐng)中所掲示的化合物具有下列的一般結(jié)構(gòu)：
[00 化]
[0066] ;5、-OCR3R4CO2R5、N(Rs) (CR濁此〇2化）、-SCR3R4CO2R5、四挫和雜環(huán) IIo
[0067]
[0068] 稠環(huán)化合物已由化sum等人掲示于專利US 7820837中。US 7517910中提及的下式 要求保護(hù)具有GPR 40受體功能調(diào)節(jié)作用的化合物，該化合物可用作用于預(yù)防或治療糖尿病 等的膜島素促分泌劑。
[0069]
[0070] 新型的螺贓晚化合物已由Eli Lilly&Company在WO 2011066183中提及。
[0071]
[0072] 養(yǎng)了 W下螺贓晚。
[0073]
[0074] 衍生物已由Eli Lilly&Company描述 于專利I
[0075]
[0076] 標(biāo)題為('Preparation of ^-substituted carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes"的專利申請(qǐng)WO 2013147443已由Daichi Sankyo公開(kāi)。
[0077] Piramal E；nte;rp;rises Limited已于專利申請(qǐng)WO 2013/128378公開(kāi)了具有下列結(jié) 構(gòu)的作為GPR激動(dòng)劑的苯基燒酸衍生物。
[007引
[0079] Boehringer Ingelheim已公開(kāi)了標(biāo)題為('New indanyloxy dihydrobenzofuranyl acetic acid derivatives and their use as GPR receptor agonists''的專利申請(qǐng)WO 2013/144097和WO 2013/144098,其具有W下定義的結(jié)構(gòu)。
[0080]
[0081] 用于治療癌癥的新型治療祀標(biāo)W及相關(guān)療法和方法由Children'S Medical Center Co巧oration掲示于專利申請(qǐng)WO 2014145817中。
[0082] WO 2014146604掲示了具有GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用的某些稠環(huán)化合物。
[0083] S環(huán)化合物和其用途已由SK Chemicals Co. ,Ltd.公開(kāi)于專利申請(qǐng)W02014133361 中。
[0084] 某些抗糖尿病性二環(huán)化合物已掲示于專利申請(qǐng)W02014130608中。
[0085] Boehringer Ingelheim International 于專利申請(qǐng)W02013164292、 ￥02014122067、胖02014086712和冊(cè)2014082918^及1]520140148462、郵20140221349和 US20140163025中掲示了某些其他巧滿基氧基二氨苯并巧喃基乙酸。
[00化]Takeda Pharmaceutical Company Limited已于專利申請(qǐng)EP2743268中掲示了作 為GPR40受體調(diào)節(jié)劑的稠合環(huán)狀化合物。
[0087] Bristol-Myers Squibb已于專利申請(qǐng)W0201407861 1、W02014078610、 W02014078609 和 W02014078608 中掲示了二氨化挫 GPR40 調(diào)節(jié)劑。
[0088] LG Life Sciences Limited已于專利W02014073904中掲示了某些GPR40受體激動(dòng) 劑?；痭cke化OZCO等人已于專利申請(qǐng)US20140128333中掲示了用于降低腸部葡萄糖吸收并 誘導(dǎo)腸降血糖素釋放的化合物、組合物和方法。Merck化arp&Dohme Corp于專利申請(qǐng) US20140045746、W02014022528中掲示了抗糖尿病性S環(huán)化合物且另一申請(qǐng)?jiān)趯＠鸘S 20140038970中掲示了某些橋連和稠合抗糖尿病性化合物。
[0089] 可調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體GPR40的新型氣取代化合物已掲示于專利申請(qǐng) US20140058125 中。
[0090] Mochida Pharmaceutical Co已于專利US20140057871 中掲示了環(huán)狀酷胺衍生物。 化goro等人已于專利申請(qǐng)US20120035196中掲示了某些簇酸化合物。數(shù)個(gè)其他專利申請(qǐng)已 掲示了各種數(shù)目的作為GPR40調(diào)節(jié)劑的化合物。一些代表性文獻(xiàn)提供如下:化aiKlra Se^ar Gudla等人已于IJCPS，2014，Vol.2巧），852-861中掲示一些新型3-取代3-(芳基氧基芳基)- 丙酸。
[0091] WO 2005095338、W0 2006038738、W0 2006083612、W0 2006083781、W0 2007013679、W0 2007136572、W0 2007136573、W0 2007049050、W0 20070123225、W0 200800293UW0 2008054674、W0 2008054675、W0 200830520、W0 2008130514、W0 2008139987、W0 2009058237、W0 2009048527、W0 2009054423、US 7968552、W0 2009038204、W0 2010045258、W0 2010012650、W0 2010085522、W0 2010085525、W0 2010085528、W0 2010091176、W0 2011044073、W0 2011052756、W0 201107837UW0 2011069958、W0 2011083752、W0 2012111849、W0 2012108478、W0 2012074126、W0 2012020738、W0 201200426UW0 2012010413、W0 2012010413、W0 2012011125等。
[0092] 目標(biāo)在于與膜島素依賴性I型糖尿病和非膜島素依賴性II型糖尿病相關(guān)的病理生 理學(xué)的藥物具有許多潛在的副作用且并不足W解決高比例的患者的血脂障礙和高甘油= 醋血癥。治療通常聚焦在需要使用飲食、運(yùn)動(dòng)、降血糖劑和膜島素的個(gè)體患者，但對(duì)于新型 抗糖尿病藥物存在持續(xù)的需求，尤其是可W較好耐受并具有較少副作用的那些。
[0093] 同樣地，代謝綜合征(綜合征X，其特征為高血壓和其相關(guān)病理學(xué)包括動(dòng)脈粥樣硬 化、血脂癥、高脂血癥和高膽固醇血癥)與膜島素敏感性的降低有關(guān)，當(dāng)受到挑戰(zhàn)時(shí)，其可導(dǎo) 致異常的血糖水平。屯、肌缺血和微血管疾病為已確立的與代謝綜合征未治療或控制不良有 關(guān)的發(fā)病。
[0094] 對(duì)于新型的抗肥胖和抗糖尿病藥物存在持續(xù)的需求，尤其是可W較好耐受并具有 較少副作用的那些。
[00M]本發(fā)明設(shè)及可用于治療糖尿病的GPR40