以沉淀過程產(chǎn)生藥物顆粒的反應(yīng)器的制造方法
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年11月2日、申請(qǐng)?zhí)枮?01080049599. 8、發(fā)明名稱為"以 沉淀過程產(chǎn)生藥物顆粒的反應(yīng)器"的中國專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0003] 本申請(qǐng)要求于2009年11月2日提交的臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/257, 311和于2010年 9月20日提交的臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/384, 662的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用而并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及在藥品生產(chǎn)過程中以沉淀過程生成藥物顆粒的反應(yīng)器、反應(yīng)器系統(tǒng)和 方法。在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)器、反應(yīng)器系統(tǒng)和方法用于生產(chǎn)進(jìn)行肺部遞送的藥物產(chǎn) 品。
【背景技術(shù)】
[0005] 美國專利Ν〇·6,071，497(于2000年6月6日授予Steiner等）描述了制備二酮 哌嗪微粒的方法，其涉及微粒的沉淀。然而，專利No. 6, 071，497所描述的方法中藥物在微 粒形成時(shí)整合于其中。此外，美國專利No. 6, 444, 226公開了使用通過形成微粒與活性劑之 復(fù)合物而預(yù)成型的二酮哌嗪微粒來制備制劑的方法?？梢赃M(jìn)一步加工這種微粒懸液來生產(chǎn) 干粉，可以通過吸入向患者施用所述干粉以達(dá)到治療的目的。在所描述的所有方法中，涉及 二酮哌嘆的沉淀反應(yīng)非常迅速，其半反應(yīng)時(shí)間（reaction half-time)為0.5秒左右，而且 沉淀的懸液為非牛頓流體。
[0006] 通常使用沉淀過程來生成小顆粒，因?yàn)樵诔恋磉^程中晶體形成發(fā)生得非常迅速。 在沉淀過程中使用的條件限定了顆粒的尺寸和顆粒結(jié)構(gòu)。該過程涉及在混合的同時(shí)使溶解 的固體混合物過飽和?；旌纤俣群瓦^飽和水平在顆粒的尺寸形成中起重要作用?，F(xiàn)有技術(shù) 中的混合裝置包含撞擊噴射混合器（impinging jet mixer)、高壓均質(zhì)器（high pressure homogenizer)以及靜態(tài)混合然后噴霧干燥。如果沉淀過程非常迅速而且所制懸液為非牛頓 流體，這些裝置都不可用于連續(xù)過程。如果排出流的速度梯度小，流體的非牛頓特性會(huì)使沉 淀的顆粒粘著在沉淀裝置的壁上。因而混合裝置就可能發(fā)生堵塞。
[0007] 因此，需要用于在連續(xù)沉淀過程中生成顆粒的改進(jìn)的反應(yīng)器、反應(yīng)器系統(tǒng)和方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了用于在藥品生產(chǎn)過程中以沉淀過程生成藥物顆粒的反應(yīng)器、反應(yīng)器 系統(tǒng)和方法。本發(fā)明尤其可用于在極短時(shí)間內(nèi)發(fā)生并可引起反應(yīng)器堵塞的沉淀反應(yīng)。本 發(fā)明涉及在第一和第二入口分別向反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料和第二反應(yīng)物料。在反應(yīng)室 中，第二入口可以位于第一入口的下游。第一反應(yīng)物料被加速并且減小為小微滴（small droplet)，隨后在第二入口下游與第二反應(yīng)物料反應(yīng)，以在反應(yīng)室的出口提供由第一與第 二反應(yīng)物料反應(yīng)而形成的顆粒。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的反應(yīng)器。所述反應(yīng)器 包含：限定出反應(yīng)室的外殼；反應(yīng)室中的包含兩個(gè)或者更多個(gè)定子的定子組件；反應(yīng)室中 的包含兩個(gè)或更多個(gè)轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)子組件，所述轉(zhuǎn)子組件被配置為圍繞旋轉(zhuǎn)軸相對(duì)于定子組件 旋轉(zhuǎn)；在第一徑向位置向反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料的第一入口；在不同于所述第一徑向位 置的第二徑向位置向反應(yīng)室提供第二反應(yīng)物料的第二入口，其中，第一和第二反應(yīng)物料在 反應(yīng)室中反應(yīng)以產(chǎn)生顆粒沉淀；以及提供反應(yīng)室中所形成顆粒的出口。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的反應(yīng)器。所述反應(yīng)器 包含：圍繞出反應(yīng)室的外殼；反應(yīng)室中的至少包含第一定子和第二定子的定子組件；反應(yīng) 室中的至少包含第一轉(zhuǎn)子、第二轉(zhuǎn)子和第三轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)子組件；在所述第一轉(zhuǎn)子上游向所述 反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料的第一入口；在所述第二定子的區(qū)域向所述反應(yīng)室提供第二反應(yīng) 物料的第二入口；以及提供由所述第一和第二反應(yīng)物料反應(yīng)而形成的顆粒的出口，其中，所 述第一反應(yīng)物料由所述第一轉(zhuǎn)子加速并且由所述第一定子和所述第二轉(zhuǎn)子減小為小微滴， 其中所述第一反應(yīng)物料與所述第二反應(yīng)物料在所述第二入口下游發(fā)生反應(yīng)。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的反應(yīng)器系統(tǒng)。所述反 應(yīng)器系統(tǒng)包含：反應(yīng)器，其包含：圍繞出反應(yīng)室的外殼，反應(yīng)室中的至少包含第一定子和第 二定子的定子組件，反應(yīng)室中的至少包含第一轉(zhuǎn)子、第二轉(zhuǎn)子和第三轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)子組件，在所 述第一轉(zhuǎn)子上游與所述反應(yīng)室連接的第一入口，在所述第二定子的區(qū)域與所述反應(yīng)室連接 的第二入口，以及所述反應(yīng)室的出口；配置為在所述反應(yīng)室中相對(duì)于所述定子組件旋轉(zhuǎn)所 述轉(zhuǎn)子組件的驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)；配置為向所述反應(yīng)器的所述第一入口提供第一反應(yīng)物料的第一 源；配置為向所述反應(yīng)器的所述第二入口提供第二反應(yīng)物料的第二源，其中所述第一反應(yīng) 物料由所述第一轉(zhuǎn)子加速，并且由所述第一定子和所述第二轉(zhuǎn)子減小為小微滴，其中所述 第一反應(yīng)物料與所述第二反應(yīng)物料在所述第二入口的下游反應(yīng)，以在所述反應(yīng)室的出口提 供由所述第一和所述第二反應(yīng)物料反應(yīng)而形成的顆粒。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的方法。該方法包括：提 供反應(yīng)器，該反應(yīng)器具有反應(yīng)室并且包含定子組件和轉(zhuǎn)子組件，所述定子組件在反應(yīng)室中， 至少包含第一定子和第二定子，所述轉(zhuǎn)子組件在反應(yīng)室中，至少包含第一轉(zhuǎn)子、第二轉(zhuǎn)子和 第三轉(zhuǎn)子；在所述反應(yīng)室中相對(duì)于所述定子組件旋轉(zhuǎn)所述轉(zhuǎn)子組件；在所述第一轉(zhuǎn)子的上 游向所述反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料；在所述第二定子的區(qū)域向所述反應(yīng)室提供第二反應(yīng)物 料，其中所述第一反應(yīng)物料由所述第一轉(zhuǎn)子加速并且由所述第一定子和所述第二轉(zhuǎn)子減小 為小微滴，其中所述第一反應(yīng)物料與所述第二反應(yīng)物料在所述第二入口下游發(fā)生反應(yīng)，以 在反應(yīng)室出口提供由所述第一和第二反應(yīng)物料反應(yīng)而形成的顆粒。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供可用于以沉淀過程產(chǎn)生顆粒的方法。所述方法包括： 提供反應(yīng)器，該反應(yīng)器具有反應(yīng)室并且包含具有兩個(gè)或更多個(gè)定子的定子組件和具有兩個(gè) 或更多個(gè)轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)子組件；圍繞旋轉(zhuǎn)軸相對(duì)于定子組件旋轉(zhuǎn)所述轉(zhuǎn)子組件；在第一徑向位 置向所述反應(yīng)室提供第一反應(yīng)物料；在不同于所述第一徑向位置的第二徑向位置向所述反 應(yīng)室提供第二反應(yīng)物料，其中所述第一和第二反應(yīng)物料在所述反應(yīng)室中反應(yīng)以產(chǎn)生顆粒沉 淀。
【附圖說明】
[0014] 為了更好地理解本發(fā)明，參照通過引用并入本文的附圖，其中：
[0015] 圖1是根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的反應(yīng)器系統(tǒng)的示意框圖；
[0016] 圖2是根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的反應(yīng)器的簡化橫截面圖；
[0017] 圖3是根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的反應(yīng)器中使用的轉(zhuǎn)子組件的示意圖；
[0018] 圖4是根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的反應(yīng)器中使用的定子組件的第一實(shí)施方案的 示意圖；
[0019] 圖5是圖4所示定子組件的局部橫截面示意圖；
[0020] 圖6是反應(yīng)器系統(tǒng)沿圖2的線6-6所取的局部橫截面示意圖；
[0021] 圖7是根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的反應(yīng)器系統(tǒng)中使用的定子組件的第二實(shí)施方 案的不意圖；
[0022] 圖8是圖7的定子組件的局部橫截面示意圖；
[0023] 圖8A是圖8的第二定子的局部橫截面示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 圖1示出根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的反應(yīng)器系統(tǒng)的示意框圖。反應(yīng)器系統(tǒng)的主要 部件包含反應(yīng)器10,其具有第一入口 12,第二入口 14和出口 20。驅(qū)動(dòng)電機(jī)22與反應(yīng)器10 的轉(zhuǎn)子組件連接。第一反應(yīng)物料的第一源30