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      以沉淀過程產生藥物顆粒的反應器的制造方法_2

      文檔序號:8479642閱讀:來源:國知局
      與第一入口 12連接,第二反應物料的第二源 32與第二入口 14連接。如下所述,第二入口 14包含多個進入反應器10的反應室的單獨開 口。出口 20與過程容器(process vessel) 34連接。
      [0025] 另如圖1所示,第一源30包含過程存放容器40,其通過泵42、閥44和流量計46 與反應器10的第一入口 12連接。壓力計48與第一入口 12相連。第二源32包含過程存 放容器50,其通過泵52、閥54和流量計56與反應器10的第二入口 14連接。壓力計58與 第二入口 14相連。與反應器10相關聯的是泵70、密封系統箱72、熱交換器74、回壓閥76、 壓力計78、壓力開關80和流量開關82。
      [0026] 圖2至圖6示出反應器10的一個實施方案。反應器10可以是對商業(yè)上可獲得的 高剪切混合器(如可以從Arde Barinco公司獲得的Cavitron反應器系統)的改造。在一 個具體的實施方案中,反應器10是對Arde Barinco公司的1025型Cavitron反應器系統 的改造。在商業(yè)上可獲得的反應器系統中,所有反應物料都從定子組件和轉子組件的上游 沿著旋轉軸提供到反應器中。
      [0027] 反應器10包含反應器外殼100,其限定出反應室110。反應器10還包含轉子組件 120(由圖3最佳地示出)和定子組件130(由圖4最佳地示出)。如圖2所示,轉子組件 120配置為圍繞旋轉軸132旋轉。
      [0028] 如圖2和圖3所示,轉子組件120包含第一轉子140、第二轉子142、第三轉子144 和第四轉子146。第一轉子140包含一組常見的螺旋葉片148。第二轉子142、第三轉子144 和第四轉子146各自包含與旋轉軸132同心的環(huán)狀模式排布的多個間隔開的齒150。第一 轉子140、第二轉子142、第三轉子144和第四轉子146具有依次增大的直徑,齒150的環(huán)狀 模式在徑向上間隔開。
      [0029] 如圖2和圖4所示,在第一實施方案中,定子組件130包含第一定子152、第二定子 154和第三定子156,它們均固定至外殼100。每個定子包含與旋轉軸132同心的環(huán)狀模式 排布的多個間隔開的齒158。每個定子的齒158可以固定至環(huán)狀基底159。第一定子152、 第二定子154和第三定子156具有依次增大的直徑,齒158的環(huán)狀模式在徑向上間隔開。
      [0030] 當定子組件130與轉子組件120封接在一起時,定子和轉子相互交錯,以使第一定 子152定位于第一轉子140和第二轉子142之間;第二定子154定位于第二轉子142和第 三轉子144之間;第三定子156定位與第三轉子144和第四轉子146之間。轉子組件120 連接至驅動電機22 (圖1),其使得轉子組件120在操作過程中旋轉。
      [0031] 如圖2和圖4所示,反應器10的第一入口 12從第一源30通過開口 160沿旋轉軸 132將第一反應物料提供至反應室110的中心。這樣,第一反應物料通過第一轉子140上游 的第一入口 12提供。
      [0032] 反應器10的第二入口 14從第二源32通過第二定子154中的多個開口 170將第 二反應物料提供至反應室110。開口 170位于第二定子154的齒158的徑向內側,并且穿過 第二定子154的基底159。在一些實施方案中,第二入口 14可以與第二定子154的四個開 口 170流體連通。所述四個開口 170可以與旋轉軸132間隔相等的距離,并且可以沿著第 二定子154的圓周以90°間隔開。在一個實施例中,開口 170的直徑為1/8英寸并且其位 置靠近第二定子154的齒158。優(yōu)選開口 170的位置與第二定子154的齒158徑向對齊而 不是與齒158之間的間隔對齊。應該理解的是,基于具體方法的需要,在本發(fā)明的范圍內可 以使用不同大小、位置和數量的開口 170。
      [0033] 第一入口 12和第二入口 14的排列使得通過第一入口 12提供的第一反應物料在 反應室110中與第二反應物料反應之前加速并且碎裂為小微滴。具體地,第一轉子140使通 過第一入口 112使向反應室110提供的第一反應物料加速。第一定子152和第二轉子142 將第一反應物料轉化成小渦流、微滴或者小球。第二定子154和第三轉子144使通過開口 170提供的第二反應物料能與第一反應物料發(fā)生反應,所述第一反應物料已如上述被加速 并轉化為小微滴。該反應在第二定子154和第三轉子144的區(qū)域產生顆粒的快速沉淀。第 三定子156和第四轉子146的作用是減小相對大的顆粒聚合體或團塊的尺寸,并產生通過 反應器10的出口 20提供的直徑小且尺寸相對均一的顆粒。反應物料通過第二轉子142、第 三轉子144和第四轉子146的齒150之間的間隔以及第一定子152、第二定子154和第三定 子156的齒158之間的間隔穿過反應室110。顆粒的沉淀過程持續(xù)進行而不發(fā)生阻塞。
      [0034] 圖7、圖8和圖8A示出根據本發(fā)明第二實施方案的定子組件200。定子組件200 包含第一定子210、第二定子212和第三定子214,其各自固定至外殼100。每個定子可以具 有圓形構型,其包含基底220和由基底220支撐的環(huán)222。每個環(huán)222包含多個使反應物料 通過的徑向噴嘴230。噴嘴230是尺寸能使反應物料通過的多個孔。第一定子210、第二定 子212和第三定子214具有依次增大的直徑,三個定子的環(huán)222在徑向上間隔開。
      [0035] 圖3顯示且在以上描述的轉子組件120可以與定子組件200 -起使用。當定子組 件200和轉子組件120封接在一起時,定子和轉子相互交錯,以使第一定子210定位于第一 轉子140和第二轉子142之間;第二定子212定位于第二轉子142和第三轉子144之間;第 三定子214定位于第三轉子144和第四轉子146之間。
      [0036] 反應器的第二入口 14從第二源32通過第二定子212中的多個開口 240將第二反 應物料提供至反應室110。如圖8A最佳地顯示的,開口 240位于第二定子212的環(huán)222的 徑向內側并且穿過基底220。在一些實施方案中,第二入口 14可以與第二定子212的16個 開口 240流體連通。所述16個開口 240可以距旋轉軸132為相等的距離,并且可圍繞第二 定子212的圓周等距間隔開。在另一些實施方案中,第二定子212可具有4個或8個開口 240。開口 240的直徑可為約1/16英寸至1/8英寸。應該理解的是,基于具體方法的需求, 在本發(fā)明的范圍內可以使用不同大小、位置和數量的開口 240。
      [0037] 如圖7、圖8和圖8A所示的定子組件200可以以與上述定子組件130類似的方式 運轉。反應物料通過第二轉子142、第三轉子144和第四轉子146的齒150之間的間隔以及 第一定子210、第二定子212和第三定子214的噴嘴230穿過反應室110。與定子組件130 相比,使用具有噴嘴的同心環(huán)配置的定子組件200可以獲得更小尺寸的顆粒。同樣,顆粒沉 淀持續(xù)進行而不會發(fā)生阻塞。
      [0038] 影響反應器性能的操作參數包括例如反應器間隙設置、進入反應器的液流壓力、 進入反應器的液流溫度、進入反應器的液流質量流速、轉子組件的轉速和反應器內的停留 時間。此外,轉子和定子參數(如轉子和定子的齒的數目以及轉子和定子的齒間間隙)影 響反應器的性能。
      [0039] 在一個具體方法中,用該反應器系統制備藥用二酮哌嗪微粒。在一些具體的實施 方案中,二酮哌嗪可以是(二-3,6-(N-富馬?;?4-氨基丁基)-2, 5-二酮-二酮哌嗪, 也稱為富馬酰二酮哌嗪(FDKP)。特別地,可加工所述微粒以生產干粉,
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