本發(fā)明屬于中藥制劑技術領域，特別是涉及一種赤芍顆粒及其中藥制劑。

背景技術：

本品為毛茛科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall.或川赤芍Paeonia veitchii Lynch的干燥根，苦，微寒，歸肝經，具有清熱涼血，散瘀止痛的功效。。

中藥顆粒是以符合炮制規(guī)范的傳統(tǒng)中藥飲片為原料，經現(xiàn)代工業(yè)提取、濃縮、干燥、制粒而制成的中藥系列產品，其功能、主治、性味、歸經與傳統(tǒng)中藥飲片一致，作為新的飲片形式代替中藥飲片供臨床辨證論治、隨證加減、配方使用。與傳統(tǒng)中藥湯劑“飲片入藥，臨用現(xiàn)煎”的用藥方式相比，中藥顆粒既保持了原中藥飲片的藥性藥效，而且使用時無需煎煮、攜帶方便、衛(wèi)生安全、質量可控，并可隨癥加減，符合現(xiàn)代人快節(jié)奏的生活方式。

目前，中藥配方顆粒多為傳統(tǒng)水提取，或者提取揮發(fā)油后提取，不同的制備工藝導致由不同廠家生產的產品質量不一致，藥效存在差別。因此，需要研究標準化的提取工藝，以規(guī)范中藥配方顆粒的生產過程，保證藥效。另外，中藥配方顆粒的質量也會受到檢測手段的制約，傳統(tǒng)的赤芍顆粒中水分與乙醇浸出物的測定，參考藥典的方法需要數(shù)個小時，操作也較復雜。赤芍顆粒的主要化學成分為芍藥苷，作為質量控制指標，傳統(tǒng)方法使用高效液相色譜法等，常需對樣品進行繁雜的預處理，耗費大量的試劑，對環(huán)境污染較大且對檢驗員身體有所損傷，信息反饋滯后，無法滿足顆粒企業(yè)大生產化過程中即時分析多品種、多批量樣品的需要。

隨著時代的發(fā)展，近紅外光譜(NIRS)分析技術進一步采用了化學計量學中多元回歸方法以及現(xiàn)代光學、計算機數(shù)據(jù)處理技術，使得近紅外得到了快速發(fā)展，成為近年來在分析化學領域迅猛發(fā)展的一種“綠色”新興的分析技術，具有適用范圍廣、測量方便、無污染、無破壞、數(shù)據(jù)準確、可靠等優(yōu)點，因此廣泛應用于食品、藥品各種領域的定量分析和定性鑒別。

技術實現(xiàn)要素：

針對上述現(xiàn)有技術存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種生產工藝規(guī)范化的赤芍顆粒，其制備工藝簡單，質量穩(wěn)定。同時，為了更好地控制赤芍顆粒的質量，適應工業(yè)化生產過程中對產品批量在線檢驗的需求，還提供了一種快速、準確的基于近紅外光譜技術快速檢測赤芍顆粒的方法。

為了解決本發(fā)明的技術問題，本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的：

一方面，本發(fā)明提供了一種赤芍顆粒，其特征在于由包括如下步驟的方法制備得到：取赤芍飲片，加水煎煮1-2次，每次加5-10倍量水，加熱煎煮1-2小時；藥液合并，濾液濃縮至相對密度為1.02-1.10的清膏，趁熱用250-350目篩濾過；取清膏進行噴霧干燥，得噴干粉；將噴干粉干法制粒，得粒度在16-40目的赤芍顆粒。

本申請的發(fā)明人通過長期試驗發(fā)現(xiàn)，加水煎煮1-2次，每次加5-10倍量水，加熱煎煮1-2小時，可將有效成分較完全的提取出來。而將濾液濃縮至相對密度為1.02-1.10的清膏，趁熱用250-350目篩濾過，可通過噴霧干燥的方法將清膏中的水分快速的去除，且防止因受熱時間較長導致有效成分的損失。

優(yōu)選地，本發(fā)明的赤芍顆粒由包括如下步驟的方法制備得到：取赤芍飲片，加水煎煮2次，每次加8倍量水，每次加熱煎煮1.5小時；藥液合并，濾液濃縮至相對密度為1.08的清膏，趁熱用350目篩濾過；在進風溫度150-190℃，料泵轉速400-700轉/分，出風溫度80-95℃，風送溫度35-45℃的條件下進行噴霧干燥，得噴干粉；在沖孔板孔徑1.50mm，軋輥電機頻率40-50HZ、送料電機頻率30-50HZ、油缸壓力16-24bar條件下干法制粒，得粒度在16-40目的赤芍顆粒。

通過本發(fā)明優(yōu)化的生產制備工藝，所得赤芍顆粒中的水分≤8.0％，乙醇浸出物≥40.0％，芍藥苷≥50.0mg/g。

本發(fā)明的赤芍顆?？蛇M一步應用于各種中藥制劑中，以實現(xiàn)赤芍的藥理活性。常見的包含赤芍顆粒的中藥制劑在本領域是已知的，本領域技術人員可根據(jù)需要進行組合和應用。優(yōu)選的，中藥制劑中可加入藥學上可接受的輔料，例如麥芽糊精。

另一方面，為了適應工業(yè)化生產過程中對產品批量在線檢驗的需求，克服傳統(tǒng)的高效液相色譜法檢測方法預處理繁雜、試劑耗費量大、對環(huán)境污染較大、信息反饋滯后的缺點，還提供了一種針對本發(fā)明赤芍顆粒的檢測方法，其基于近紅外光譜技術快速檢測，并包括如下步驟：

a.近紅外光譜的采集：取赤芍顆粒樣品約3g，研成細粉，進行近紅外光譜掃描，采集光譜，得到赤芍顆粒樣品的原始吸收光譜圖，并對各組分含量進行測定，測出赤芍顆粒樣品各組分含量的實測值，根據(jù)樣品數(shù)和樣品各組分含量實測值分布確定校正集和驗證集；

b.赤芍顆粒定量模型的建立：測定赤芍顆粒水分的含量，采用一階導數(shù)+減去一條直線法對原始吸收光譜進行預處理，建模的光譜范圍選取7500.1-4247.9cm^-1特征波段，維數(shù)選為10；測定赤芍顆粒乙醇浸出物含量，采用減去一條直線法對原始吸收光譜進行預處理，建模的光譜范圍選取為6100.5-4598.8cm^-1特征波段，維數(shù)選為8；測定赤芍顆粒芍藥苷含量，采用矢量歸一化法對原始吸收光譜進行預處理，建模的光譜范圍選取為9401.7-7496cm^-1、6100.5-5447.6cm^-1和4602.9-4247.9cm^-1特征波段，維數(shù)選為7；運用偏最小二乘法對校正集的近紅外光譜和其對應赤芍顆粒樣品各組分含量的實測值之間建立定量模型；

c.驗證近紅外定量模型：采集驗證集樣品的近紅外光譜圖，通過步驟b所建立的各組分定量模型，獲得赤芍顆粒樣品各組分含量的預測值，將預測值與實測值進行比較，驗證定量模型的準確性；

d.赤芍顆粒各組分含量的測定：取待檢測的赤芍顆粒按照步驟a的方法進行近紅外光譜采集，將特定波段光譜信息導入步驟b建立的定量模型中，測定赤芍顆粒各組分的含量；將所建成的赤芍顆粒水分、浸出物及芍藥苷的近紅外定量測定模型通過近紅外分析軟件整合，建立赤芍顆粒的多方法評價模型，將待檢測的赤芍顆粒樣品按照步驟a的方法采集近紅外光譜，導入赤芍顆粒多方法評價模型中，同時測定赤芍顆粒各組分含量。

利用上述檢測方法，可同時測定赤芍顆粒的水分、乙醇浸出物及芍藥苷含量，僅需幾分鐘便可以完成各組分數(shù)據(jù)的檢測，大大縮短了檢測時間，適應現(xiàn)代化企業(yè)快速、大量生產的需求。而傳統(tǒng)檢測方法，采用高效液相色譜法測定芍藥苷含量、烘干法測定水分含量、醇溶性浸出物測定法測定乙醇浸出物含量，操作繁瑣，不僅需要多種儀器設備，還需各個檢驗崗位相互配合才能順利完成，數(shù)據(jù)處理過程比較復雜、耗時。同時，本發(fā)明方法建立了一種赤芍顆粒的近紅外定量測定模型，可同時適用3個生產環(huán)節(jié)的物料的各組分含量測定，包括浸膏、噴霧干燥粉、顆粒。

為了更加準確地測定，在本發(fā)明的測定方法中，赤芍顆粒近紅外測定的樣品制備方法為：取同一批次赤芍顆粒約3g，將其研磨成細粉，過80目篩，轉移到近紅外測定的具塞玻璃瓶中。優(yōu)選地，將研磨細粉使用漏斗進行轉移，通過上下振動的方式使其緊密，用橡膠瓶塞塞緊。更優(yōu)選地，在溫度18-22℃，濕度40-50％條件下，將顆粒進行研磨與快速裝瓶。觀察裝樣后的樣品瓶底部，保證測試的樣品粉末沒有粘結玻璃瓶底部，才可對樣品進行近紅外光譜掃描。

本發(fā)明方法針對顆粒樣品進行前處理，將其研成細粉，過80目篩，轉移至具塞玻璃瓶中，通過上下振動的方式，減小樣品粉末的孔隙，減少近紅外光在光路中不規(guī)則運行引起的誤差；按照本發(fā)明的方法，對于赤芍浸膏的測定，可以按工藝要求加入適量輔料，再用微波爐快速干燥，干浸膏按測定顆粒方法即可完成檢測，對于噴霧干燥粉，則直接按測定顆粒方法即可，大大減少了模型建立的工作量，實現(xiàn)對赤芍顆粒各主要環(huán)節(jié)物料的質量控制。

優(yōu)選地，在步驟a中，所述的NIR光譜采集的掃描條件為：掃描范圍為4000cm^-1-12000cm^-1，掃描次數(shù)為32次，分辨率為8cm^-1，掃描過程中實時扣除背景，每份樣品采集3張光譜。

本發(fā)明方法具有定量檢測和定性鑒別的功能。在赤芍顆粒各組分近紅外定量測定模型基礎上，建立了赤芍顆粒多方法評價模型，能通過一次光譜的采集得出樣品中水分、乙醇浸出物及芍藥苷等多組分含量結果，同時根據(jù)馬氏距離與組分密度等又能辨別品種真?zhèn)巍?/p>

本發(fā)明方法尤其適用于中藥顆粒的產品特點，由于中藥顆粒經單味飲片加工制成，與中藥復方顆?；蛑谐伤幈容^，組分相對單一，采用本方法干擾少、準確性高；另外，中藥顆粒系列產品有500多種，由于品種多，常規(guī)方法難以同時實現(xiàn)定性、定量的檢測，本發(fā)明可以在簡便、無污染的前提下，同時完成定性、定量檢測，及時發(fā)現(xiàn)產品異常風險，對顆粒大生產中間環(huán)節(jié)的質量控制具有重要的意義。

因此，本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有如下有益效果：(1)規(guī)范了赤芍顆粒的制備工藝，且制備工藝簡單，工藝參數(shù)穩(wěn)定且易控制，適合赤芍配方顆粒的制備。(2)本發(fā)明基于近紅外光譜技術結合化學計量學方法，在一定光譜范圍內，建立了赤芍顆粒近紅外定量模型，同時可以用來定性鑒別，無需對樣品進行復雜的前處理，將其研成細粉即可，不涉及任何試劑，環(huán)保、安全、無毒，是今后質控工作發(fā)展的趨勢，為檢測赤芍顆粒提供了一種快速、準確的新方法。作為一種實用方法可推廣運用于中藥顆粒企業(yè)生產過程中的在線質量監(jiān)測，對異常產品能及時提示，保證產品生產質量的穩(wěn)定、可行。

附圖說明

圖1赤芍顆粒樣品的近紅外原始吸收光譜圖；

圖2赤芍顆粒水分近紅外預測值與實測值之間的相關圖；

圖3赤芍顆粒水分近紅外預測值與實測值的比較柱形圖；

圖4赤芍顆粒乙醇浸出物近紅外預測值與實測值之間的相關圖；

圖5赤芍顆粒乙醇浸出物近紅外預測值與實測值的比較柱形圖；

圖6赤芍顆粒芍藥苷近紅外預測值與實測值之間的相關圖；

圖7赤芍顆粒芍藥苷近紅外預測值與實測值的比較柱形圖；

具體實施方式

下面通過具體實施方式來進一步說明本發(fā)明，以下實施例為本發(fā)明具體的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受下述實施例的限制。

實施例1：

赤芍顆粒的制備：取赤芍飲片，加水煎煮2次，每次加8倍量水，每次加熱煎煮1.5小時；藥液合并，濾液濃縮至相對密度為1.08的清膏，趁熱用350目篩濾過；在進風溫度150-190℃，料泵轉速600轉/分，出風溫度85℃，風送溫度40℃的條件下進行噴霧干燥，得噴干粉；在沖孔板孔徑1.50mm，軋輥電機頻率40HZ、送料電機頻率50HZ、油缸壓力18bar條件下干法制粒，得粒度在40目的赤芍顆粒。

實施例2：

含赤芍顆粒的中藥制劑的制備：取赤芍飲片，加水煎煮2次，每次加8倍量水，每次加熱煎煮1.5小時；藥液合并，濾液濃縮至相對密度為1.08的清膏，趁熱用350目篩濾過；在進風溫度150-190℃，料泵轉速600轉/分，出風溫度85℃，風送溫度40℃的條件下進行噴霧干燥，得噴干粉；在沖孔板孔徑1.50mm，軋輥電機頻率40HZ、送料電機頻率50HZ、油缸壓力18bar條件下干法制粒，得粒度在40目的赤芍顆粒。將120g赤芍顆粒與80g麥芽糊精混勻，加入適量硬脂酸鎂，混勻，壓制成1000片。

實施例3：

一種基于近紅外光譜技術快速檢測赤芍顆粒水分含量的方法，具體包括如下步驟：

a、取赤芍顆粒樣品，共63批，各取約3g，研成細粉，裝入具塞玻璃樣品瓶中，置于近紅外掃描儀上進行掃描，采集光譜，掃描的條件：掃描范圍4000-12000cm^-1，掃描次數(shù)：32次，分辨率8cm^-1，掃描過程中實時扣除背景，每份樣品采集3張光譜，得到如圖1所示的63批赤芍顆粒的近紅外原始吸收光譜圖；

同時，根據(jù)2015版中國藥典中規(guī)定的標準方法，其水分含量采用烘干法測定，取研磨成細粉的赤芍顆粒約2g，平鋪于干燥至恒重的扁形稱量瓶中，精密稱定，打開瓶蓋在100-105℃干燥5小時，將瓶蓋蓋好，移置干燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定，再在上述溫度干燥1小時，冷卻，稱重，至連續(xù)兩次稱重的差異不超過5mg為止；根據(jù)減失的重量，計算赤芍顆粒的含水量(％)，根據(jù)樣品數(shù)和樣品分布確定校正集和驗證集；

b、根據(jù)樣品數(shù)和樣品水分含量實測值分布，選取53批為校正集，選取10批為驗證集。應用分析軟件，自動優(yōu)化選取預處理方法與光譜范圍，優(yōu)化結果見表1。采用一階導數(shù)+減去一條直線法對近紅外原始吸收光譜進行預處理，選取7500.1-4247.9cm^-1特征波段下的光譜信息，運用偏最小二乘法(PLS)建立近紅外光譜與水分含量實測值之間的定量模型；將驗證集的樣品進行近紅外光譜掃描，利用模型，得到赤芍顆粒樣品含量的預測值，將預測值與實測值進行比較，驗證定量模型的準確性與預測能力，該模型經交叉驗證得交叉驗證相關系數(shù)R²＝0.883，RMSECV＝0.2，RPD＝2.93，維數(shù)選為10，驗證集相關系數(shù)R²＝0.884，RMSEP＝0.209，10批赤芍顆粒的水分含量測定結果見表2，水分預測值與實測值之間的相關圖見圖2，水分預測值與實測值的比較柱形圖見圖3。

表1水分模型在不同光譜范圍與預處理方法下的模型參數(shù)

表2 10批赤芍顆粒的水分含量測定結果

由上表2可以看出，赤芍顆粒水分含量的偏差范圍在0.04-0.29％之間，平均預測回收率為100.80％，說明該模型具有較好的預測能力和穩(wěn)定性，可用于赤芍顆粒水分的快速檢測。

實施例4：

一種基于近紅外光譜技術快速檢測赤芍顆粒乙醇浸出物含量的方法，具體包括如下步驟：

a、取赤芍顆粒樣品，共63批，各取約3g，研成細粉，裝入具塞玻璃樣品瓶中，置于近紅外掃描儀上進行掃描，采集光譜，掃描的條件：掃描范圍4000-12000cm^-1，掃描次數(shù)：32次，分辨率8cm^-1，掃描過程中實時扣除背景，每份樣品采集3張光譜，得到如圖1所示的63批赤芍顆粒的近紅外原始吸收光譜圖；

同時，根據(jù)2015版中國藥典中規(guī)定的標準方法，其乙醇浸出物含量采用熱浸法測定，取研磨成細粉的赤芍顆粒約2g，精密稱定，置100ml的錐形瓶中，精密加乙醇100ml，密塞，稱定重量，靜置1小時后，連接回流冷凝管，加熱至沸騰，并保持微沸1小時；放冷后，取下錐形瓶，密塞，再稱定重量，用乙醇補足減失的重量，搖勻，用干燥濾器濾過，精密量取濾液50ml，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中、在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小時，置干燥器中冷卻30分鐘，迅速籍密稱定重量；除另有規(guī)定外，以干燥品計算赤芍顆粒中醇溶性浸出物的含量(％)，根據(jù)樣品數(shù)和樣品分布確定校正集和驗證集；

b、根據(jù)樣品數(shù)和樣品醇浸出物含量實測值分布，選取53批為校正集，選取10批為驗證集。應用分析軟件，自動優(yōu)化選取預處理方法與光譜范圍，優(yōu)化結果見表3。采用減去一條直線法對近紅外原始吸收光譜進行預處理，選取6100.5-4598.8cm^-1特征波段下的光譜信息，運用偏最小二乘法(PLS)建立近紅外光譜與乙醇浸出物含量實測值之間的定量模型；將驗證集的樣品進行近紅外光譜掃描，利用模型，得到赤芍顆粒樣品含量的預測值，將預測值與實測值進行比較，驗證定量模型的準確性與預測能力，該模型經交叉驗證得交叉驗證相關系數(shù)R²＝0.935，RMSECV＝2.14，RPD＝3.93，維數(shù)選為8，驗證集相關系數(shù)R²＝0.897，RMSEP＝2.01，10批赤芍顆粒的乙醇浸出物含量測定結果見表4，乙醇浸出物預測值與實測值之間的相關圖見圖4，乙醇浸出物預測值與實測值的比較柱形圖見圖5

表3乙醇浸出物模型在不同光譜范圍與預處理方法下的模型參數(shù)

表4 10批赤芍顆粒的乙醇浸出物含量測定結果

由上表4可以看出，赤芍顆粒乙醇浸出物含量的偏差范圍在0.22-3.59％之間，預測平均回收率為99.67％，說明該模型具有較好的預測能力和穩(wěn)定性，可用于赤芍顆粒醇浸出物的快速檢測。

實施例5：

一種基于近紅外光譜技術快速檢測赤芍顆粒中芍藥苷含量的方法，具體包括如下步驟：

a、取赤芍顆粒樣品，共63批，各取約3g，研成細粉，裝入具塞玻璃樣品瓶中，置于近紅外掃描儀上進行掃描，采集光譜，掃描的條件：掃描范圍4000-12000cm^-1，掃描次數(shù)：32次，分辨率8cm^-1，掃描過程中實時扣除背景，每份樣品采集3張光譜，得到如圖1所示的63批赤芍顆粒的近紅外原始吸收光譜圖；

同時，根據(jù)2015版中國藥典中規(guī)定的標準方法，其芍藥苷含量照高效液相色譜法(《中國藥典》2015年版四部通則0512)測定，具體步驟如下：

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.1％磷酸溶液(14∶86)為流動相；檢測波長為230nm。理論板數(shù)按芍藥苷峰計算應不低于3000。

對照品溶液的制備：取芍藥苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含50μg的溶液，即得。

供試品溶液的制備：取裝量差異項下的本品，研細，取約0.1g，精密稱定，精密加入稀乙醇50ml，稱定重量，超聲處理(功率300W，頻率40kHz)30分鐘，放冷，再稱定重量，用稀乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，加稀乙醇至刻度，搖勻，即得。

測定法：分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5-10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。

b、根據(jù)樣品數(shù)和樣品芍藥苷含量實測值分布，選取53批為校正集，選取10批為驗證集。應用分析軟件，自動優(yōu)化選取預處理方法與光譜范圍，優(yōu)化結果見表5。采用矢量歸一化法對近紅外原始吸收光譜進行預處理，選取9401.7-7496cm^-1、6100.5-5447.6cm^-1和4602.9-4247.9cm^-1特征波段下的光譜信息，運用偏最小二乘法(PLS)建立近紅外光譜及芍藥苷標準含量之間的定量模型；將驗證集的樣品進行近紅外光譜掃描，利用模型，得到赤芍顆粒樣品含量的預測值，將預測值與實測值進行比較，驗證定量模型的準確性與預測能力，該模型經交叉驗證得交叉驗證相關系數(shù)R²＝0.912，RMSECV＝4.7，RPD＝3.37，維數(shù)選為7，驗證集相關系數(shù)R²＝0.918，RMSEP＝3.93，10批赤芍顆粒的芍藥苷含量測定結果見表6，芍藥苷預測值與實測值之間的相關圖見圖6，芍藥苷預測值與實測值的比較柱形圖見圖7。

表5芍藥苷模型在不同光譜范圍與預處理方法下的模型參數(shù)

表6 10批赤芍顆粒芍藥苷含量測定結果

由上表6可以看出，赤芍顆粒芍藥苷的偏差范圍在0.64-9.03mg/g之間，預測平均回收率為100.84％。說明該模型具有較好的預測能力和穩(wěn)定性，可用于赤芍顆粒芍藥苷的快速檢測。

實施例6:

一種基于近紅外光譜技術快速評價赤芍顆粒質量的方法，具體包括如下步驟：

a.采用軟件，將所建的赤芍顆粒芍藥苷、水分和浸出物定量模型導入，并設定各組分的含量限度，根據(jù)赤芍顆粒的質量標準，設定水分≤8.0％，乙醇浸出物≥40.0％，芍藥苷≥50.0mg/g，建立赤芍顆粒的多方法評價模型；

b.采集樣品近紅外吸收光譜圖，將光譜圖導入多方法評價模型中，讀取樣品各組分的含量及評價信息。

為驗證此模型的預測能力和準確性，本發(fā)明采用單盲法實驗，對赤芍、丹參等10批顆粒樣品進行評價，樣品信息表見表7。分別采集編號1-10樣品的光譜圖，將光譜圖導入赤芍顆粒多方法評價模型中，讀取樣品各組分的含量及評價信息，結果見表8。

表7多方法評價模型驗證樣品信息表

表8赤芍顆粒多方法評價結果

－表示所測樣品合格，*表示所測樣品異常

由表8可以看出，該多方法評價模型可以根據(jù)樣品光譜信息，分析得出馬氏距離、組分密度，通過其值的大小，可以初步判別所測樣品是否為赤芍顆粒，被判別為赤芍顆粒的樣品能同時得出各組分的準確預測值。說明該模型具有較好的預測能力和準確性，可快速評價赤芍顆粒的質量。