與wnt抑制劑相關(guān)的標(biāo)記物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物基因組學(xué)領(lǐng)域，和可用于確定治療前的患者敏感性、治療后的后 續(xù)患者反應(yīng)、癌癥敏感性，篩選化合物、治療方法和用于該治療中的藥物組合物的生物標(biāo)記 物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] Wnt信號(hào)傳導(dǎo)為多種癌癥的一種重要致癌路徑U2。在結(jié)合至其受體（在質(zhì)膜處的 低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白質(zhì)5/6(LRP5/6)和卷曲蛋白（FZD)(二者均為Wnt信號(hào)傳導(dǎo)所 需的單通道跨膜受體））后，Wnt配體即可觸發(fā)由Axin2、GSK3 β、APC和其他蛋白質(zhì)組成的 β-連環(huán)蛋白降解機(jī)制的中斷，這導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白積聚于細(xì)胞質(zhì)中3。β-連環(huán)蛋白的濃 度增加最終會(huì)導(dǎo)致其轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核中，以與LEF/TCF形成復(fù)合物，并驅(qū)動(dòng)下游基因表達(dá)3。
[0003] Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)1可經(jīng)由例如APC和β -連環(huán)蛋白的下游組分的突變發(fā)生，其 在結(jié)腸癌中有明確記錄、此外，多種癌癥中已報(bào)告Wnt配體或例如RSP02/3的共刺激劑的 過(guò)度表達(dá)或Wnt抑制劑基因的沉默Κ4。另外，例如Axinl/2或RSPO共受體RNF43/ZNFR3的 泛-Wnt路徑組分的突變?cè)谝扰K、結(jié)腸和肝細(xì)胞癌上扮演潛在性重要角色4 6。動(dòng)物模型中 Wnt路徑的不偏和靶向突變已證實(shí)此路徑的致癌信號(hào)傳導(dǎo)功能除了典型Wnt路徑之外， 存在經(jīng)由FZD和VANGL的非典型Wnt信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于腫瘤發(fā)生的各種方面（包括細(xì)胞迀移和 腫瘤轉(zhuǎn)移）具有重要性的將來(lái)的證據(jù)9。
[0004] 典型和非典型Wnt信號(hào)傳導(dǎo)活性均取決于Wnt配體。在Wnt配體的生物合成期間， Wnt會(huì)經(jīng)歷由豪豬（Porcupine) (PORCN)(-種膜結(jié)合的0-?；D(zhuǎn)移酶）所介導(dǎo)的翻譯后酰 化3'1(]。PORCN具特異性并專用于為隨后的Wnt分泌所需的Wnt翻譯后?；痭。PORCN的損 失導(dǎo)致基因敲除小鼠模型中Wnt配體驅(qū)動(dòng)的信號(hào)傳導(dǎo)活性的抑制12'13。在人類中，在異型接 合子和就PORCN基因而言具有鑲嵌性的那些中，PORCN基因的功能損失（LoF)突變均引起 與各種先天性異常相關(guān)聯(lián)的X染色體性聯(lián)顯性遺傳病的局灶性真皮發(fā)育不全。該表達(dá)型與 胚胎發(fā)生和發(fā)育期間Wnt信號(hào)傳導(dǎo)路徑的作用一致14'15。
[0005] 到目前為止在治療上靶向Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的成功受限制。這很大程度上是因?yàn)槿狈?對(duì)Wnt路徑中標(biāo)靶的有效治療劑且缺乏將對(duì)Wnt抑制劑敏感的確定的患者群體。作為細(xì)胞 周期中一連串復(fù)雜調(diào)節(jié)機(jī)制具差異性和差異性基因表達(dá)的結(jié)果，不同癌癥類型可差異性地 響應(yīng)相同活性化合物。關(guān)于指示細(xì)胞對(duì)PORCN抑制劑或Wnt抑制劑的療法的敏感性的特異 性生物標(biāo)記物的知識(shí)也很少。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及 Notchl、Notch2、Notch3、AXIN2、LEFl、NKDl、SFRP2、FRZB、SFRP4、DKK2、 FAM58A、FU43860、CDKN2A、CCDC168、ZNF527、HRAS、FAT1、0R7G3、WNT11、WNT10A、WNT3、WNT7A 和/或DTX3L在確定細(xì)胞對(duì)Wnt抑制劑敏感性中擔(dān)當(dāng)特異性生物標(biāo)記物的分析。本發(fā)明涉 及至少一種選自表1的生物標(biāo)記物提供作為在預(yù)測(cè)哪些癌細(xì)胞或癌癥對(duì)Wnt抑制劑具敏感 性中具有提高的準(zhǔn)確度和特異度的Wnt抑制劑的"基因標(biāo)簽"的分析。該方法分析取自患 者的癌癥樣本中至少一種選自表1的生物標(biāo)記物的表達(dá)、基因表達(dá)、突變狀態(tài)、蛋白水平或 功能和與對(duì)照組進(jìn)行比較以預(yù)測(cè)癌癥樣本對(duì)Wnt抑制劑的敏感性。表達(dá)水平的圖譜改變可 指示有利反應(yīng)或不利反應(yīng)。此外，選自表1的基因標(biāo)簽具有增大的預(yù)測(cè)值，這是因?yàn)槠湟仓?示W(wǎng)nt路徑具功能性。本發(fā)明也提供"個(gè)人化醫(yī)療"的一個(gè)實(shí)例，其中患者是基于對(duì)該個(gè)體 具有特異性的功能性基因組特征進(jìn)行治療。
[0007] 也可在Wnt抑制劑治療之后使用公開(kāi)于本文中的至少一種生物標(biāo)記物的預(yù)測(cè)值 來(lái)確定患者是否仍對(duì)該治療敏感。一旦已施用Wnt抑制劑，即可利用生物標(biāo)記物以監(jiān)測(cè)該 患者對(duì)Wnt抑制劑治療的持續(xù)敏感性。本發(fā)明也關(guān)于在用Wnt抑制劑治療之前和之后所識(shí) 別出的基因的表達(dá)的上調(diào)或下調(diào)。這在確定患者接受正確療程中是有用的。本發(fā)明包括一 種預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)患者對(duì)Wnt抑制劑治療的敏感性的方法。該方法包括施用Wnt抑制劑給該患 者和測(cè)量取自該患者的生物樣本上的生物標(biāo)記物基因表達(dá)的步驟?；跈z測(cè)至少一種選自 表1的生物標(biāo)記物的基因表達(dá)來(lái)評(píng)估該患者的反應(yīng)。相較于對(duì)照組至少一種生物標(biāo)記物的 表達(dá)水平的檢測(cè)和/或改變指示患者對(duì)治療的敏感性。表達(dá)水平圖譜的改變可指示有利的 患者反應(yīng)或不利的患者反應(yīng)。
[0008] 本發(fā)明也提供用于治療頭頸部癌的Wnt抑制劑。預(yù)測(cè)特別好的治療反應(yīng)是在相較 于對(duì)照組在其癌癥樣本中差異性地下調(diào)至少一種選自表1的生物標(biāo)記物的表達(dá)的患者中。
[0009] 本發(fā)明的方面、特征和實(shí)施方式概述于以下項(xiàng)目中，且可分別單獨(dú)地或以組合方 式使用：
[0010] 1. -種預(yù)測(cè)癌癥患者對(duì)Wnt抑制劑的治療的敏感性的方法，該方法包括：
[0011] a)提供來(lái)自癌癥患者的癌癥樣本
[0012] b)測(cè)量從該患者獲得的該癌癥樣本中至少一種選自表1的生物標(biāo)記物的差異性 基因表達(dá)；和
[0013] c)將至少一種生物標(biāo)記物的該差異性基因表達(dá)與對(duì)照組樣本中該生物標(biāo)記物的 基因表達(dá)進(jìn)行比較，
[0014] d)將基因表達(dá)比較中的增加或減少與該患者對(duì)Wnt抑制劑治療的敏感性產(chǎn)生關(guān) 聯(lián)。
[0015] 2. -種Wnt抑制劑治療癌癥患者的方法，該方法包括：
[0016] a)提供來(lái)自癌癥患者的癌癥樣本
[0017] b)測(cè)量從該患者獲得的該癌癥樣本中至少一種選自表1的生物標(biāo)記物的差異性 基因表達(dá)；
[0018] c)將該至少一種生物標(biāo)記物的該差異性基因表達(dá)與對(duì)照組樣本中該生物標(biāo)記物 的基因表達(dá)進(jìn)行比較；
[0019] d)確定該患者對(duì)Wnt抑制劑的敏感性；和
[0020] e)施用有效量的該Wnt抑制劑給已確定對(duì)該Wnt抑制劑敏感的患者。
[0021] 3. -種預(yù)測(cè)癌細(xì)胞對(duì)Wnt抑制劑的敏感性的方法，該方法包括：a)測(cè)量該細(xì)胞中 至少一種選自表1的生物標(biāo)記物的差異性基因表達(dá)；b)將至少一種選自表1的生物標(biāo)記物 的該差異性基因表達(dá)與正?；?qū)φ战M細(xì)胞的基因表達(dá)進(jìn)行比較；
[0022] c)自該差異性基因表達(dá)的比較預(yù)測(cè)該癌細(xì)胞對(duì)Wnt抑制劑的敏感性。
[0023] 4. -種確定癌細(xì)胞對(duì)Wnt抑制劑的敏感性的方法，該方法包括：
[0024] a)使癌細(xì)胞與至少一種Wnt抑制劑接觸；
[0025] b)測(cè)量已與該Wnt抑制劑接觸的該細(xì)胞中至少一種選自表1的生物標(biāo)記物的差異 性基因表達(dá)；
[0026] c)將該至少一種生物標(biāo)記物的該差異性基因表達(dá)與來(lái)自未經(jīng)處理或經(jīng)安慰劑處 理的對(duì)照組細(xì)胞的該生物標(biāo)記物的基因表達(dá)進(jìn)行比較；
[0027] d)將該至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)相較于來(lái)自未經(jīng)處理或經(jīng)安慰劑處理的對(duì)照 組細(xì)胞的該至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)的增加或減少與該癌細(xì)胞對(duì)Wnt抑制劑的敏感性 產(chǎn)生關(guān)聯(lián)。
[0028] 5.根據(jù)項(xiàng)目1至4中任一項(xiàng)的方法，其中超過(guò)一種的生物標(biāo)記物是選自表1。
[0029] 6.根據(jù)項(xiàng)目1至5中任一項(xiàng)的方法，其中該生物標(biāo)記物為Notchl。
[0030] 7.根據(jù)項(xiàng)目6的方法，其中該Notchl具有在胞外域中的突變。
[0031] 8.根據(jù)項(xiàng)目1至7中任一項(xiàng)的方法，其中該至少一種生物標(biāo)記物的差異性基因表 達(dá)與對(duì)照組樣本的基因表達(dá)的比較指示功能性Wnt路徑。
[0032] 9.根據(jù)項(xiàng)目1至8中任一項(xiàng)的方法，其中該癌癥為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。
[0033] 10.根據(jù)項(xiàng)目2或4的方法，其中該癌癥是由Wnt抑制劑治療和顯示相較于對(duì)Wnt 抑制劑敏感的癌癥樣本中的表達(dá)的Axin2、LEFl和/或NKDl的差異性表達(dá)。
[0034] 11.根據(jù)項(xiàng)目1至10中任一項(xiàng)的方法，其中已與至少一種Wnt抑制劑接觸的癌細(xì) 胞的IC5。小于1 μ M，優(yōu)選小于0. 5 μ M，更優(yōu)選小于0. 2 μ M。
[0035] 12.根據(jù)項(xiàng)目11的方法，其中該細(xì)胞是在至少兩個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)與該Wnt抑制劑接 觸。
[0036] 13.根據(jù)項(xiàng)目4、11或12中任一項(xiàng)的方法，其中該細(xì)胞是在步驟a)下同時(shí)或依序 與兩種不同Wnt抑制劑接觸。
[0037] 14.根據(jù)項(xiàng)目4、或11至13中任一項(xiàng)的方法，其中在選自下組的時(shí)間點(diǎn)重復(fù)步驟 b)和c):施用各劑量的Wnt抑制劑后4小時(shí)時(shí)、8小時(shí)時(shí)、16小時(shí)時(shí)、24小時(shí)時(shí)、48小時(shí)時(shí)、 3天時(shí)、1周時(shí)、1個(gè)月時(shí)和數(shù)個(gè)月時(shí)。
[0038] 15. -種用于治療患者中癌癥的Wnt抑制劑，其中該患者是基于以下來(lái)選擇：
[0039] a)測(cè)量從該患者獲得的癌癥樣本中至少一種選自表1的生物標(biāo)記物的差異性基 因表達(dá)；
[0040] b)將該至少一種生物標(biāo)記物的該差異性基因表達(dá)與對(duì)照組樣本中的該生物標(biāo)記 物的基因表達(dá)進(jìn)行比較；
[0041] c)確定該患者對(duì)Wnt抑制劑的敏感性；和
[0042] d)篩選對(duì)Wnt抑制劑敏感的患者。
[0043] 16. -種用于治療相較于對(duì)照組基因表達(dá)具有至少一種選自表1的生物標(biāo)記物的 差異性基因表達(dá)的患者的癌癥的Wnt抑制劑，其中該差異性基因表達(dá)是與對(duì)Wnt抑制劑敏 感的患者相關(guān)聯(lián)。
[0044] 17.根據(jù)項(xiàng)目15或16的用于治療癌癥的Wnt抑制劑，其中超過(guò)一種的生物標(biāo)記物 是選自表1。
[0045] 18.根據(jù)項(xiàng)目15至17中任一項(xiàng)的用于治療癌癥的Wnt抑制劑，其中該生物標(biāo)記物 為 Notchl ο
[0046] 19.根據(jù)項(xiàng)目15至18中任一項(xiàng)的用于治療癌癥的Wnt抑制劑，其中該Notchl具 有在胞外域中的突變。
[0047] 20.根據(jù)項(xiàng)目15至19中任一項(xiàng)的用于治療癌癥的Wnt抑制劑，其中該癌癥為頭頸 部鱗狀細(xì)胞癌，優(yōu)選地，該癌癥樣本經(jīng)Wnt抑制劑處理后顯示對(duì)Wnt抑制劑敏感的癌癥樣本 的 Axin2、LEFl 和 / 或 NKDl 表達(dá)。
[0048] 21. -種用于治療患者的癌癥的包含Wnt抑制劑的藥物組合物，其中該患者是基 于顯示相較于正常對(duì)照組細(xì)胞樣本的從該患者獲得的癌細(xì)胞樣本中至少一種選自表1的 生物標(biāo)記物的基因表達(dá)來(lái)選擇，其中該差異性基因表達(dá)是與對(duì)Wnt抑制劑敏感的患者相關(guān) 聯(lián)。
[0049] 22. -種用于治療顯示相較于對(duì)照組基因表達(dá)至少一種選自表1的生物標(biāo)記物的 差異性基因表達(dá)的患者的癌癥的包含Wnt抑制劑的藥物組合物，其中該差異性基因表達(dá)是 與對(duì)Wnt抑制劑敏感的患者相關(guān)聯(lián)。
[0050] 23.根據(jù)項(xiàng)目21或22的用于治療癌癥的包含Wnt抑制劑的藥物組合物，其中超過(guò) 一種的生物標(biāo)記物是選自表1。
[0051] 24.根據(jù)項(xiàng)目21至23中任一項(xiàng)的用于治療癌癥的包含Wnt抑制劑的藥物組合物， 其中該生物標(biāo)記物為Notch 1。
[0052] 25.根據(jù)項(xiàng)目21至24中任一項(xiàng)的用于治療癌癥的包含Wnt抑制劑的藥物組合物， 其中該Notchl具有在胞外域中的突變。
[0053] 26.根據(jù)項(xiàng)目21至25中任一項(xiàng)的用于治療癌癥的包含Wnt抑制劑的藥物組合物， 其中該癌癥為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。
[0054] 27. -種用于預(yù)測(cè)癌癥患者對(duì)Wnt抑制劑治療的敏感性的試劑盒，其包括：
[0055] i)用于檢測(cè)選自表1的生物標(biāo)記物的表達(dá)的裝置；和
[0056] ii)如何使用該試劑盒的使用說(shuō)明。
[0057] 28. -種如項(xiàng)目27的試劑盒在項(xiàng)目1至14中任一種方法的用途。
[0058] 29. -種用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的Wnt抑制劑。
[0059] 30.根據(jù)項(xiàng)目29的用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的Wnt抑制劑，其中該Wnt抑制劑 是施用于顯示相較于對(duì)照組基因表達(dá)至少一種選自表1的生物標(biāo)記物的差異性基因表達(dá) 的癌癥患者，其中該差異性基因表達(dá)與對(duì)Wnt抑制劑敏感的患者相關(guān)聯(lián)。
[0060] 31.根據(jù)項(xiàng)目30的用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的Wnt抑制劑，其中該生物標(biāo)記物 為 Notchl〇
[0061] 32.根據(jù)項(xiàng)目1至14中任一項(xiàng)的方法、根據(jù)項(xiàng)目15至20中任一項(xiàng)的用于治療癌 癥的Wnt抑制劑、根據(jù)項(xiàng)目21至26中任一項(xiàng)的藥物組合物、或根據(jù)項(xiàng)目29的用于治療頭 頸部鱗狀細(xì)胞癌的Wnt抑制劑，其中該Wnt抑制劑是以治療有效量施用。
[0062] 33.根據(jù)項(xiàng)目15至20中任一項(xiàng)的用于治療患者的癌癥的Wnt抑制劑，其中施用治 療有效量的該Wnt抑制劑給該患者。
[0063] 34.根據(jù)項(xiàng)目33的用于治療患者的癌癥的Wnt抑制劑，其中將治療有效量的該 Wnt抑制劑選擇性地施用給已確定對(duì)Wnt抑制劑敏感的患者，或基于對(duì)該Wnt抑制劑不敏感 的患者，選擇性地施用治療有效量的除了 Wnt抑制劑外的藥物給該患者。
[0064] 35.根據(jù)項(xiàng)目1至14中任一項(xiàng)的方法、根據(jù)項(xiàng)目15至20、33或34中任一項(xiàng)的用 于治療癌癥的Wnt抑制劑、根據(jù)項(xiàng)目21至26中任一項(xiàng)的藥物組合物、根據(jù)項(xiàng)目27的試劑 盒或根據(jù)項(xiàng)目29至32中任一項(xiàng)的用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的Wnt抑制劑，其中該Wnt 抑制劑為式（1)的化合物：
[0066] 或其生理上可接受的鹽，其中：
[0067] 其中X1J^X3和X 4是選自N和CR7;
[0068] X5、X6、X7和X 8中的一個(gè)為N，其他為CH ;
[0069] X9選自 N 和 CH ;
[0070] Z選自苯基、吡嗪基、吡啶基、噠嗪基和哌嗪基；其中Z的各苯基、吡嗪基、吡啶基、 噠嗪基或哌嗪基是任選被R6基取代；
[0071] R1、R2和 R3為氫；
[0072] m 為 1 ;
[0073] R4選自氫、鹵素、二氟甲基、三氟甲基和甲基；
[0074] R6選自氫、鹵素和-C(O)R10;其中R 10為甲基；和
[0075] R7選自氫、鹵素、氰基、甲基和三氟甲基。
[0076] 36.根據(jù)項(xiàng)目1至14中任一項(xiàng)的方法、根據(jù)項(xiàng)目15至20、33或34中任一項(xiàng)的用于 治療癌癥的Wnt抑制劑、根據(jù)項(xiàng)目21至26中任一項(xiàng)的藥物組合物、根據(jù)項(xiàng)目27的試劑盒、 或根據(jù)項(xiàng)目29至32中任一項(xiàng)的用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的Wnt抑制劑，其中該Wnt抑 制劑為選自下組的化合物：N-[5-(3-氟苯基）吡啶-2-基]-2-[5-甲基-6-(噠嗪-4-基） 吡啶-3-基]乙酰胺；
[0077] 2- [5-甲基-6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基]-N- [5-(吡嗪-2-基）吡 啶-2-基]乙酰胺；
[0078] N-(2, 3' -聯(lián)吡啶-6' -基）-2-(2'，3-二甲基-2, 4' -聯(lián)吡啶-5-基）乙酰胺；
[0079] N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基）吡啶-2-基）-2- (2' -甲基-3-(三氟甲基）-2, 4' -聯(lián) 吡啶-5-基）乙酰胺；
[0080] N- (5- (4-乙?；哙?1-基）吡啶-2-基）-2- (2' -氟-3-甲基-2, 4' -聯(lián)吡 啶-5-基）乙酰胺；和
[0081] 2-(2'_氟-3-甲基-2, 4'-聯(lián)吡啶-5-基）-N-(5-(吡嗪-2-基）吡啶-2-基）乙 酰胺；
[0082] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0083] 37.根據(jù)項(xiàng)目1至14中任一項(xiàng)的方法、根據(jù)項(xiàng)目15至20、33或34中任一項(xiàng)的 用于治療癌癥的Wnt抑制劑、根據(jù)項(xiàng)目21至26中任一項(xiàng)的藥物組合物、根據(jù)項(xiàng)目27的試 劑盒、或根據(jù)項(xiàng)目29至32中任一項(xiàng)的用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的Wnt抑制劑，其中該 Wnt抑制劑為2-[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基]-N-[5-(吡嗪-2-基）吡 啶_2_基]乙酰胺。
[0084] 38.根據(jù)項(xiàng)目1至37中的任一項(xiàng)，其中表達(dá)或基因表達(dá)為DNA表達(dá)、DNA拷貝數(shù)、 mRNA表達(dá)、cDNA表達(dá)、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)表達(dá)、DNA修飾、cDNA修飾、mRNA修飾、蛋白質(zhì)修 飾、DNA功能、cDNA功能、mRNA功能、蛋白質(zhì)功能、DNA突變、cDNA突變、mRNA突變、蛋白質(zhì)突 變、或其組合；優(yōu)選是DNA突變。
[0085] 39.根據(jù)項(xiàng)目1至38中的任一項(xiàng)，其中該生物標(biāo)記物選自下組：Notchl、Notch2、 Notch3、AXIN2、LEFl、NKDl、SFRP2、FRZB、SFRP4、DKK2、FAM58A、FLJ43860、CDKN2A、0R7G3、 WNT11、WNT10A、WNT3、WNT7A 和 DTX3L。
[0086] 40.根據(jù)項(xiàng)目I至38中的任一項(xiàng)，其中該生物標(biāo)記物選自下組：Notchl、Notch2、 Notch3、AXIN2、LEFl、NKDl、SFRP2、FRZB、SFRP4、DKK2、FAM58A、FU43860、CDKN2A、CCDC168、 ZNF527、HRAS、FAT1、0R7G3、WNT11、WNT10A、WNT3、WNT7A 和 DTX3L。
[0087] 41.根據(jù)項(xiàng)目I至38中的任一項(xiàng)，其中該生物標(biāo)記物選自下組：Notchl、Notch2、 Notch3、SFRP2、FRZB、SFRP4 和 DKK2。
[0088] 42.根據(jù)項(xiàng)目I至38中的任一項(xiàng)，其中該生物標(biāo)記物選自下組：Notchl、Notch2和 Notch3〇
[0089] 43.根據(jù)項(xiàng)目1至38中的任一項(xiàng)，其中該生物標(biāo)記物為Notchl。
[0090] 44.根據(jù)項(xiàng)目1至38中的任一項(xiàng)，其中該生物標(biāo)記物選自下組：Notchl、Notch2、 Notch3、SFRP2、FRZB、SFRP4、DKK2、FAM58A、FU43860、CDKN2A、CCDC168、ZNF527、HRAS、FATl、 0R7G3、WNT11、WNT10A、WNT3 和 WNT7A。
[0091] 45.根據(jù)項(xiàng)目I至38中的任一項(xiàng)，其中該生物標(biāo)記物為HRAS或FATl。
[0092] 46.根據(jù)項(xiàng)目1至38中的任一項(xiàng)，其中該生物標(biāo)記物選自下組：FAM58A、 FLJ43860、N0TCH1、0R7G3、CCDC168、ZNF527 和 CDKN2A。
[0093] 47.根據(jù)項(xiàng)目1至38中任一項(xiàng)的實(shí)施方式，其中該生物標(biāo)記物選自下組：NotchU Notch2、Notch3、FAM58A、FLJ43860、CDKN2A、CCDC168、ZNF527、HRAS、FATl、0R7G3、WNTll、 WNT10A、WNT3、WNT7A、和 DTX3L 的組，優(yōu)選是選自 Notchl、Notch2、Notch3、FAM58A、 FLJ43860、CDKN2A、CCDC168、ZNF527、HRAS、FAT1、0R7G3、和 DTX3L。
[0094] 48. -種以選自表1的化合物作為生物標(biāo)記物的用途。
[0095] 49. 一種以選自 Notchl、Notch2、Notch3、AXIN2、LEFl、NKDl、SFRP2、FRZB、SFRP4、 DKK2、FAM58A、FLJ43860、CDKN2A、0R7G3、WNT11、WNT10A、WNT3、WNT7A、和 DTX3L 的組的化合 物作為生物標(biāo)記物的用途。
[0096] 50. -種以選自 Notchl、Notch2、Notch3、SFRP2、FRZB、SFRP4 和 DKK2 的組的化合 物作為生物標(biāo)記物的用途。
[0097] 51. -種以選自Notchl、Notch2和Notch3的組的化合物作為生物標(biāo)記物的用途。
[0098] 52. -種以化合物Notchl作為生物標(biāo)記物的用途。
[0099] 53. -種以選自 Notchl、Notch2、Notch3、SFRP2、FRZB、SFRP4、DKK2、FAM58A、 FLJ43860、CDKN2A、CCDC168、ZNF527、HRAS、FAT1、0R7G3、WNT11、WNT10A、WNT3 和 WNT7A 的 組的化合