RNA表達(dá)；生物標(biāo)記物蛋白質(zhì)的功能性效應(yīng)；生物標(biāo)記物基因、cDNA或mRNA的功能性效 應(yīng)；蛋白質(zhì)、cDNA、基因或mRNA活性或其損失、或例如框移突變、缺失、易位、插入、復(fù)制、轉(zhuǎn) 化、功能性突變的突變狀態(tài)；或其組合。
[0167] 在一個(gè)特定實(shí)施方式中，"基因表達(dá)"、"基因產(chǎn)物"或"表達(dá)"表示DNA表達(dá)、DNA拷 貝數(shù)、mRNA表達(dá)、cDNA表達(dá)、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)表達(dá)、DNA修飾、cDNA修飾、mRNA修飾、蛋 白質(zhì)修飾、DNA功能、cDNA功能、mRNA功能、蛋白質(zhì)功能、DNA突變、cDNA突變、mRNA突變、蛋 白質(zhì)突變、或其組合；優(yōu)選為DNA突變。DNA修飾包括DNA烷基化或酰化。例如，甲基化為 涉及添加甲基到胞嘧啶或腺嘌呤DNA核苷酸的生化過(guò)程。mRNA修飾包括RNA編輯，該RNA 編輯為涉及核苷酸在其由RNA聚合酶產(chǎn)生以形成序列之后的改變的生化過(guò)程。cDNA修飾包 括在mRNA層級(jí)進(jìn)行的翻譯為cDNA修飾的任何修飾。蛋白質(zhì)修飾包括涉及氨基酸在其經(jīng)過(guò) 翻譯之后的改變的生化過(guò)程。蛋白質(zhì)功能應(yīng)理解為蛋白質(zhì)進(jìn)行由基因中編碼的信息所特定 的職責(zé)，包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、酶反應(yīng)等的促進(jìn)。
[0168] 術(shù)語(yǔ)"多肽"可與術(shù)語(yǔ)"蛋白質(zhì)"互換使用且在其最廣泛意義上是指兩個(gè)或更多個(gè) 氨基酸亞基、氨基酸類似物、或肽模擬物的化合物。這些亞基可由肽鍵鍵聯(lián)。在另一個(gè)實(shí)施 方式中，亞基可由其他鍵（例如，酯、醚等）鍵聯(lián)。
[0169] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"氨基酸"是指天然和/或非天然或合成氨基酸中的任何一者、 和D和L光學(xué)異構(gòu)體二者、氨基酸類似物和肽模擬物。如果肽鏈短，則三個(gè)或更多個(gè)氨基酸 的肽通常稱為寡肽。如果肽鏈長(zhǎng)，則肽通常稱為多肽或蛋白質(zhì)。
[0170] 術(shù)語(yǔ)"分離的"意指與組分、細(xì)胞和其中多核苷酸、肽、多肽、蛋白質(zhì)、抗體或其片段 性質(zhì)上通常相關(guān)聯(lián)的分離。例如，分離的多核苷酸是自其通常在其天然或自然的環(huán)境中，例 如在染色體上相關(guān)聯(lián)的3'和5'鄰接核苷酸相分離。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解，非自然生 成的多核苷酸、肽、多肽、蛋白質(zhì)、抗體或其片段不需要"分離"以區(qū)分其與其自然生成的對(duì) 應(yīng)物。此外，"濃縮"、"分離"或"稀釋"的多核苷酸、肽、多肽、蛋白質(zhì)、抗體或其片段可與其 自然生成的對(duì)應(yīng)物區(qū)分開，在于每體積中分子的濃度或數(shù)量在"濃縮"類型中比其自然生成 的對(duì)應(yīng)物的每體積中分子的濃度或數(shù)量大或在"分離"類型中比其自然生成的對(duì)應(yīng)物的每 體積中分子的濃度或數(shù)量小。其一級(jí)序列或例如其糖基化方式不同于自然生成的對(duì)應(yīng)物的 多核苷酸、肽、多肽、蛋白質(zhì)、抗體或其片段不需要以分離的形式存在，這是因?yàn)槠淇赏ㄟ^(guò)其 一級(jí)序列或者通過(guò)例如糖基化方式的另一特征與其自然生成的對(duì)應(yīng)物區(qū)分。因此，非自然 生成的多核苷酸是提供作為與分離的自然生成的多核苷酸分開的實(shí)施方式。提供產(chǎn)生于細(xì) 菌細(xì)胞中的蛋白質(zhì)作為與自其中本質(zhì)上產(chǎn)生其的真核細(xì)胞分離的的自然生成的蛋白質(zhì)分 開的實(shí)施方式。
[0171] "探針"當(dāng)在多核苷酸操作情況中使用時(shí)是指一種提供作為可通過(guò)與靶雜交檢測(cè) 潛在性地存在于目標(biāo)樣本中的靶的試劑的寡核苷酸。通常，探針包括標(biāo)記物或可在雜交反 應(yīng)之前或之后附著標(biāo)記物的裝置。適宜的標(biāo)記物包括但不限于放射性同位素、螢光染料、化 學(xué)發(fā)光化合物、染料和蛋白質(zhì)（包括酶）。
[0172] "引物"為短多核苷酸，一般具有通過(guò)與靶雜交和之后促進(jìn)與靶互補(bǔ)的多核苷酸 的聚合，結(jié)合至潛在性地存于目標(biāo)樣本中的靶或"模板"的游離3'-OH基。"聚合酶鏈反 應(yīng)"（"PCR"）為其中復(fù)制復(fù)本是由靶多核苷酸使用由"上游"和"下游"引物組成的"引物 對(duì)"或"引物組"、和聚合催化劑（例如DNA聚合酶，且通常是熱穩(wěn)定聚合酶）進(jìn)行的反應(yīng)。 PCR的方法為本領(lǐng)域中所熟知，且教導(dǎo)于例如PCR:A Practical Approach，M. MacPherson等 人，牛津大學(xué)出版社下的IRL出版社（1991)中。產(chǎn)生多核苷酸的復(fù)制復(fù)本的所有方法例如 PCR或基因克隆在本文中統(tǒng)稱為"復(fù)制"。引物也可用作用于雜交反應(yīng)（例如南方或北方墨 點(diǎn)分析法）中的探針（Sambrook 等人，Molecular Cloning :A Laboratory Manual，第 2 版 (1989))〇
[0173] 如本文所用，"差異性表達(dá)"意指通常相較于對(duì)照組情況下的表達(dá)的可測(cè)量的差 異。例如，當(dāng)應(yīng)用于基因時(shí)，其可指相較于正常細(xì)胞中的正常、野生型、功能性基因的基因的 差異性突變狀態(tài)。差異性突變的基因可相較于野生型基因突變，這會(huì)導(dǎo)致突變基因的功能 損失。其也可指經(jīng)由基因或由基因編碼的蛋白產(chǎn)品轉(zhuǎn)錄和/或翻譯的mRNA的差異性產(chǎn)生。 經(jīng)差異性表達(dá)的基因可相較于正常或?qū)φ战M細(xì)胞的表達(dá)程度為過(guò)度表達(dá)或不足表達(dá)。然 而，如本文所用，過(guò)度表達(dá)為基因表達(dá)的增加且一般是至少1. 25倍、或至少1. 5倍、或至少2 倍、或至少3倍或至少4倍表達(dá)超過(guò)在正?；?qū)φ战M對(duì)應(yīng)物細(xì)胞或組織中所檢測(cè)到的表達(dá)。 如本文所用，不足表達(dá)為基因表達(dá)的減低且一般是至少1. 25倍、或至少1. 5倍、或至少2倍 或至少3倍或至少4倍表達(dá)低于在正?；?qū)φ战M對(duì)應(yīng)物細(xì)胞或組織中所檢測(cè)到的表達(dá)。術(shù) 語(yǔ)"差異性表達(dá)"也指癌細(xì)胞或癌性組織中的表達(dá)與對(duì)照組（例如對(duì)照組細(xì)胞或正常組織， 例如非癌性細(xì)胞或組織）中的表達(dá)不同的情況。作為一個(gè)實(shí)施例，若癌癥樣本中的表達(dá)是 至少1. 25倍、或至少1. 5倍、或至少2倍或至少3倍或至少4倍低于對(duì)照組中的表達(dá)，則生 物標(biāo)記物是差異性表達(dá)或差異性地下調(diào)。
[0174] 基因的高表達(dá)水平可因?yàn)榛虻倪^(guò)度表達(dá)或基因拷貝數(shù)的增加而發(fā)生?；蛞部?因負(fù)向調(diào)節(jié)物的失調(diào)或不存在轉(zhuǎn)為增加的蛋白水平。
[0175] 術(shù)語(yǔ)"cDNA"是指互補(bǔ)DNA，也就是，存在于細(xì)胞或生物體中的mRNA分子與例如逆 轉(zhuǎn)錄酶的酶形成為cDNA。"cDNA庫(kù)"是存在于細(xì)胞或生物體中的所有mRNA分子的集合，均 由酶逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)化為cDNA分子，接著插入至"載體"（可在添加外源性DNA后繼續(xù)復(fù)制的其 他DNA分子）中。庫(kù)的示例性載體包括噬菌體（也稱為"抗菌素"）、感染細(xì)菌的病毒（例 如，λ噬菌體）。庫(kù)可被探測(cè)目標(biāo)特異性cDNA (以及因此mRNA)。
[0176] 作為一個(gè)實(shí)施例，可通過(guò)使用例如Affymetrix? HG-U133-Plus-2基因芯片的基 因芯片測(cè)量信使RNA含量來(lái)評(píng)估轉(zhuǎn)錄活性。大數(shù)目的目標(biāo)基因的RNA的高通量即時(shí)定量因 而在可再現(xiàn)系統(tǒng)中變?yōu)榭赡堋?br>[0177] 術(shù)語(yǔ)"嚴(yán)苛雜交條件"是指使得核酸探針將特異性地雜交至其靶向子序列而不雜 交至其他序列的條件。決定雜交嚴(yán)苛性的條件包括：溫度、離子強(qiáng)度和例如甲酰胺的變性劑 的濃度。改變這些因素中的一個(gè)因素會(huì)影響另一個(gè)因素且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員當(dāng)了解維持 所想要嚴(yán)苛度的條件的改變。高度嚴(yán)苛雜交的一個(gè)實(shí)施例為：〇. 015M氯化鈉、0. 0015M檸檬 酸鈉，在65至68 °C下或0. 015M氯化鈉、0. 0015M檸檬酸鈉和50 %甲酰胺，在42 °C下（參見 Sambrook，上述）。"中等嚴(yán)苛"雜交的一個(gè)實(shí)施例為以下的條件：0. 015M氯化鈉、0. 0015M檸 檬酸鈉，在50至65 °C下或0. 015M氯化鈉、0. 0015M檸檬酸鈉和20%甲酰胺，在37至50 °C 下。當(dāng)在需要中等量的核酸失配時(shí)使用中等嚴(yán)苛條件。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解洗滌 為雜交條件的一部分。例如，洗滌條件可包括02. X至0.1 X SSC/0. 1% SDS和42至68°C的 溫度，其中增加的溫度可增強(qiáng)洗滌條件的嚴(yán)苛性。
[0178] 當(dāng)雜交以反向平行構(gòu)型在兩個(gè)單股多核苷酸之間發(fā)生時(shí)，反應(yīng)稱為"退火"并將那 些多核苷酸描述作"互補(bǔ)"。若雜交可在第一多核苷酸和第二多核苷酸這些股的一者之間發(fā) 生，則雙股多核苷酸可與另一多核苷酸"互補(bǔ)"或"同系"。"互補(bǔ)"或"同系"（一種多核苷 酸與另一種多核苷酸互補(bǔ)的程度）可依照大致上被接受的堿基配對(duì)原則根據(jù)預(yù)期彼此形 成氫鍵結(jié)合的反向的股中堿基的比例量化。
[0179] 多核苷酸或多核苷酸區(qū)域（或多肽或多肽區(qū)域）具有特定百分比（例如，80%、 85%、90%、95%、98%或99%)的與另一序列的"序列一致性"，意指當(dāng)在比對(duì)時(shí)，在比較 兩種序列中該百分比的堿基（或氨基酸）是相同的。該比對(duì)和百分比同系或序列一致性 可利用本領(lǐng)域中已知的軟件程序，例如，述于Current Protocols in Molecular Biology， Ausubel等人編輯，（1987)增刊30,第7. 7. 18部分，表7. 7. I中確定。優(yōu)選地，預(yù)設(shè)參數(shù)是 用于比對(duì)。一種優(yōu)選的比對(duì)程序?yàn)槭褂妙A(yù)設(shè)參數(shù)的BLAST。具體地，優(yōu)選的程序?yàn)锽LASTN 和BLASTP，使用以下預(yù)設(shè)參數(shù)：遺傳密碼=標(biāo)準(zhǔn)；篩選=無(wú)；股=兩股；截止=60 ;預(yù)期= 10 ;矩陣=BL0SUM62 ;描述=50序列；選擇=高得分值；數(shù)據(jù)庫(kù)=非冗余。
[0180] 本文中生物標(biāo)記物包括基因變異體且具有至少95 %序列一致性的基因。
[0181] 術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞增殖性疾病"應(yīng)包括特征是異常細(xì)胞生長(zhǎng)和/或分裂或功能損失的正 常生理功能的失調(diào)。"細(xì)胞增殖性疾病"的實(shí)例包括但不限于增殖、瘤形成、化生和各種自體 免疫疾?。ɡ缣卣魇荰細(xì)胞凋亡的失調(diào)的那些）。
[0182] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"腫瘤性細(xì)胞"、"腫瘤性疾病"、"瘤形成"、"腫瘤"、"腫瘤細(xì)胞"、 "癌癥"和"癌細(xì)胞"（可互換使用）是指展現(xiàn)相對(duì)地自主生長(zhǎng)使得其展現(xiàn)特征是細(xì)胞增殖 的控制顯著損失（也就是，失調(diào)的細(xì)胞分裂）的異常性生長(zhǎng)表達(dá)型的細(xì)胞。腫瘤性細(xì)胞可 為惡性或良性。轉(zhuǎn)移性細(xì)胞或組織意指細(xì)胞可侵入并破壞鄰近身體結(jié)構(gòu)。
[0183] "頭頸部癌癥"或"頭頸部鱗狀細(xì)胞癌"可互換使用且是指出現(xiàn)于頭部或頸部區(qū)域 中的癌癥16。其主要為鼻腔、鼻竇、唇、口、唾腺、喉（throat/larynx)的癌癥。90%的頭頸部 癌癥被歸類為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。其以發(fā)生率計(jì)為全球第六位癌癥，全球每年有約600, 000 例。HNSCC患者的5年存活率為約40至50%。
[0184] "抑制腫瘤生長(zhǎng)"指示腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的減慢，這可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的任何方式 來(lái)評(píng)估，包括但不限于測(cè)量腫瘤大小，利用3H-胸苷并入檢測(cè)確定腫瘤細(xì)胞是否增殖，通過(guò) FDG-PET(氟化脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描）成像測(cè)量葡萄糖吸收，或計(jì)數(shù)腫瘤細(xì)胞。 "抑制"腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)意指任何或所有以下狀態(tài)：減慢、延緩和停止腫瘤生長(zhǎng)以及腫瘤縮小。
[0185] "藥物組合物"為活性劑和另一種惰性（例如，可檢測(cè)試劑或標(biāo)簽）或活性載劑（例 如，化合物或組合物）（例如佐劑、稀釋劑、黏結(jié)劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、鹽、親油性溶劑、防腐劑 等）的組合。載劑也包括醫(yī)藥賦形劑和添加劑，例如；蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、脂質(zhì)和碳水化合 物（例如糖，包括單糖和寡糖；衍生糖，例如醛醇、醛醣酸、酯化糖等；和多醣或糖聚合物）， 其可單獨(dú)或以組合方式（單獨(dú)地或以組合方式占1至99. 99% (以重量或體積計(jì)））存在。 碳水化合物賦形劑包括例如：?jiǎn)翁?，例如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖 等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二醣等；多醣，例如棉籽糖、松三糖、麥芽糊精、葡聚 糖、淀粉等；和醛醇，例如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨糖醇（葡萄糖醇） 和肌醇。
[0186] 示例性蛋白質(zhì)賦形劑包括血清白蛋白，例如人類血清白蛋白（HSA)、重組人類白蛋 白（rHA)、明膠、酪蛋白等。也可在緩沖能力上發(fā)揮作用的代表性氨基酸/抗體組分包括丙 氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜堿、組氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮 氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜（aspartame)等。
[0187] 術(shù)語(yǔ)"載劑"進(jìn)一步包括緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑；通常，緩沖劑為從有機(jī)酸或堿制得的 鹽。代表性緩沖劑包括有機(jī)酸鹽，例如檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、 乙酸或鄰苯二甲酸的鹽；Tris、氨基丁三醇鹽酸鹽或磷酸鹽緩沖液。其他載劑包括聚合物 賦形劑/添加劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚蔗糖（一種聚合糖）、葡萄糖（例如環(huán)糊精，例如 2-羥丙基-正交-環(huán)糊精）、聚乙二醇、矯味劑、抗菌劑、甜味劑、抗氧化劑、抗靜電劑、表面 活性劑（例如聚山梨糖醇酯，例如TWEEN 20?和TWEEN 80?)、脂質(zhì)（例如磷脂、脂肪酸）、類 固醇（例如膽固醇）和螯合劑（例如Η)ΤΑ)。
[0188] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載劑"包括任何標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)載劑，例如經(jīng)磷酸鹽 緩沖的鹽水溶液、水和乳液（例如油/水或水/油乳液）和各種類型的潤(rùn)濕劑。這些組合 物也可包括穩(wěn)定劑和防腐劑和任何上述載劑，其額外限制條件為那些是體內(nèi)可接受使用 的。關(guān)于載劑、穩(wěn)定劑和佐劑的實(shí)施例，請(qǐng)參見Remington's Pharmaceutical Science，第 15 版（Mack Publ. Co. ,Easton(1975)和 Physician' s Desk Reference，第 52 版，Medical Economics, Montvale, N. J. (1998)〇
[0189] "有效量"為足以實(shí)現(xiàn)敏感性細(xì)胞或患者樣本中有益或所想要的結(jié)果（例如，預(yù)防 腫瘤生長(zhǎng)）的量。其也可表示抑制Wnt路徑的量。有效量可分一或多次施用、應(yīng)用或給藥。
[0190] "受試者"、"個(gè)體"或"患者"在本文中可互換使用，其是指脊椎動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng) 物，更優(yōu)選是人。哺乳動(dòng)物包括但不限于小鼠、猿、人、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物、競(jìng)技類動(dòng)物和寵物。
[0191] 如本文所用，"Wnt抑制劑"減低Wnt路徑的活性。Wnt抑制劑是可抑制Wnt信號(hào)傳 導(dǎo)路徑的化合物，且包括PORCN抑制劑。該抑制可包括（例如）抑制PORCN和它的Wnt的 棕櫚?；⒒蚪档桶ň砬鞍缀团顏y蛋白的Wnt路徑組分之間的締合。優(yōu)選地，Wnt抑 制劑為PORCN抑制劑。
[0192] 在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，用于如本文所述的處理的Wnt抑制劑是如 TO2010/101849A1(PCT/US10/025813)中所公開的任何適宜化合物，優(yōu)選是式（1)的化合 物：
[0193] CN 105190313 A 說(shuō)明書 16/29 頁(yè)
[0194] 或其生理上可接受的鹽，其中：
[0195] 其中的X1J2J3和X 4選自N和CR7;
[0196] X5、X6、X7和X 8中的其中之一是N且其他為CH ;
[0197] X9選自 N 和 CH;
[0198] Z選自苯基、吡嗪基、吡啶基、噠嗪基和哌嗪基；其中Z的各苯基、吡嗪基、吡啶基、 噠嗪基或哌嗪基任選被R6基取代；
[0199] R1、R2和 R3為氫；
[0200] m 為 1 ;
[0201] R4選自氫、鹵素、二氟甲基、三氟甲基和甲基；
[0202] R6選自氫、鹵素和-C(O)R10;其中R 10為甲基；和
[0203] R7選自氫、鹵素、氰基、甲基和三氟甲基。
[0204] 具體地，該Wnt抑制劑可為選自下組的化合物：N-[5-(3-氟苯基）吡 啶-2-基]-2-[5-甲基-6-(噠嗪-4-基）吡啶-3-基]乙酰胺；
[0205] 2- [5-甲基-6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基]-N- [5-(吡嗪-2-基）吡 啶-2-基]乙酰胺；
[0206] N-(2, 3' -聯(lián)吡啶-6' -基）-2_(2'，3-二甲基-2, 4' -聯(lián)吡啶-5-基）乙酰胺；
[0207] N- (5- (4-乙?；哙?1-基）吡啶-2-基）-2- (2' -甲基-3-(三氟甲基）-2, 4' -聯(lián) 吡啶-5-基）乙酰胺；
[0208] N- (5- (4-乙?；哙?1-基）吡啶-2-基）-2- (2' -氟-3-甲基-2, 4' -聯(lián)吡 啶-5-基）乙酰胺；和
[0209] 2- (2' -氟-3-甲基-2, 4' -聯(lián)吡啶-5-基）-N- (5-(吡嗪-2-基）吡啶-2-基）乙 酰胺；
[0210] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0211] 在一個(gè)不同的實(shí)施方式中，該Wnt抑制劑為2-[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基） 吡啶-3-基]-N- [5-(吡嗪-2-基）吡啶-2-基]乙酰胺（化合物A)。
[0212] 可依照本發(fā)明使用如 TO2011/123785 (PCT/US2011/030950)或 W02011/088123(PCT/US2011/020994)中所公開的其他 Wnt 抑制劑。
[0213] 本發(fā)明的詳細(xì)陳沐
[0214] 現(xiàn)已識(shí)別出多種基因可充當(dāng)用于Wnt抑制劑的生物標(biāo)記物。它們列于表1中。這 些生物標(biāo)記物可用于確定癌癥患者對(duì)抑制劑的敏感性且有助于監(jiān)測(cè)接受治療的這些患者 的反應(yīng)。另外，明確定義的生物標(biāo)記物可指示哪位患者應(yīng)接受治療，也就是，可用于患者分 級(jí)并增加化合物將最終引起患者響應(yīng)的機(jī)會(huì)。它容許較及時(shí)且積極的治療，與試驗(yàn)和誤差 方法相反。這些生物標(biāo)記物也可用于監(jiān)測(cè)治療的有效性。若生物標(biāo)記物指示患者已變?yōu)閷?duì) 該治療不敏感，則施用劑量可增加、減少、完全停藥或改用另一種治療施用。因此，所識(shí)別的 生物標(biāo)記物（即，選自表1的任何生物標(biāo)記物）是與Wnt抑制劑或PORCN抑制劑相關(guān)聯(lián)的 適宜生物標(biāo)記物。使用這些生物標(biāo)記物的方法確保恰當(dāng)患者接受適宜的治療且在治療過(guò)程 中患者可被監(jiān)測(cè)其持續(xù)的Wnt (特別是P0RCN)抑制劑敏感性。治療方法中的癌癥患者可根 據(jù)其對(duì)Wnt抑制劑的敏感性選擇性地獲得治療。這些生物標(biāo)記物是通過(guò)在細(xì)胞系和小鼠異 種移植中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來(lái)識(shí)別，或基于生物信息分析來(lái)確定。
[0215] -或多種本文所識(shí)別生物標(biāo)記物的基因表達(dá)的減少可用于確定患者對(duì)任何Wnt 抑制劑的敏感性，例如，生物標(biāo)記物的減少或過(guò)度表達(dá)指示癌癥患者對(duì)Wnt抑制劑（特別是 化合物A)的施用敏感且將有利地響應(yīng)Wnt抑制劑（特別是化合物A)的施用。作為另一個(gè) 實(shí)施例，在利用Wnt抑制劑治療之后，可獲得患者樣本并檢測(cè)該樣本的敏感性以發(fā)現(xiàn)該患 者是否仍舊對(duì)Wnt抑制劑的治療敏感?；蛘撸蓹z測(cè)超過(guò)一種選自表1的生物標(biāo)記物的組 合以獲得該結(jié)果。以Wnt抑制劑（特別是如本文所定義的那些，尤其是化合物A)的治療可 以是選擇性的。這意指僅被識(shí)別為敏感的這些患者或極有可能響應(yīng)Wnt抑制劑治療的這些 患者接受Wnt抑制劑。其他可任選接受其他藥物的替代治療。
[0216] 已確定這些生物標(biāo)記物在患者樣本中在治療之前或治療之后相較于對(duì)照組樣本 的基因表達(dá)的變化（包括活性或功能的損失或增益）可指示患者響應(yīng)于Wnt抑制劑的治 療。例如，Wnt抑制劑可為化合物A。更具體地，WNT11、WNT10A、WNT3、WNT7A在患者樣本中 較對(duì)照組更高的表達(dá)指示患者對(duì)Wnt抑制劑的治療更可能敏感。另一方面，患者對(duì)Wnt抑 制劑的治療更可能敏感是由AXIN2、LEF1、NKDl的表達(dá)相較于對(duì)照組表達(dá)減少所指示。若 Notchl、Notch2或Notch3表達(dá)減少，或具體地，若其活性或功能相較于對(duì)照組減低，則其指 示患者對(duì)Wnt抑制劑的治療更可能敏感。該活性或功能可能是因突變引起。相較于對(duì)照 組，在患者樣本中檢測(cè)到較低的SFRP2、FRZB、SFRP4或DKK2表達(dá)，可指示患者對(duì)Wnt抑制劑 的治療的敏感性。相較于對(duì)照組水平，F(xiàn)AM58A、FLJ43860、CDKN2A、CCDC168、ZNF527、FAT1、 0R7G3或DTX3L的較低表達(dá)，特別是其功能損失，可指示患者將極有可能響應(yīng)Wnt抑制劑的 治療。當(dāng)患者樣本顯示較對(duì)照組HRAS的更高表達(dá)（特別是功能增益）時(shí)，患者對(duì)Wnt抑制 劑的治療敏感的可能性更大。
[0217] 已證實(shí)頭頸癌細(xì)胞高度響應(yīng)于Wnt抑制劑?；加蓄^頸部癌癥的癌癥患者可自Wnt 抑制劑的治療獲益。一般而言，本發(fā)明的化合物將以治療有效量經(jīng)由本領(lǐng)域中已知的任何 常用且可接受的模式單獨(dú)或以與一或多種治療劑組合方式施用。治療有效量可廣泛地改 變，取決于疾病的嚴(yán)重度、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康狀態(tài)、所使用化合物的效力和其他因素。 一般而言，指示以約0. 03至2. 5mg/kg體重的日劑量可全身性地獲得令人滿意的結(jié)果。較 大哺乳動(dòng)物（例如人）中的所指示日劑量在自約0. 5mg至約IOOmg范圍內(nèi)，可方便地施用， 例如，以多達(dá)一天四次的分次劑量。用于口服的適宜單位劑型包含約1至50mg活性成分。
[0218] 患有相較于對(duì)照組出現(xiàn)選自表1的生物標(biāo)記物的差異性下調(diào)表達(dá)的頭頸部癌癥 的患者，尤其可自Wnt抑制劑（優(yōu)