br>[0117] N-(2-(4-甲基哌嗪）-5-苯基苯基）-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰胺（19)的合成：
[0118] 在250ml的茄形瓶中將2. 5g(13. 6mmol) 2-氟-5-溴苯胺溶于THF中，然后加入 2. 0g(16. 3mmol)苯硼酸，再加入13. 6ml2M的碳酸鈉溶液，加入1%催化量的四三苯基膦， 回流反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)液過濾出去催化劑后，旋干柱層析得中間體A2. 8g(收率94. 6% )。
[0119] 將中間體A0? 9g(4. 6mmol)置于25ml茄形瓶中，溶于IOmlDMF中，加入 0? 6ml(5. 5mmol)N-甲基哌嗪，再加入I.Oml(5. 5mmol)DIPEA，50°C反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻 到室溫后倒入水中，抽濾得淡黃色固體CI. 2g(收率84. 4% )。
[0120] 將0.26g(LOmmol)中間體C置于50ml茄形瓶中，溶于IOml無水二氯甲烷中，滴 加0. 20g(l.Immol) 3-甲基-4-氟-2-氯苯甲氯的二氯甲燒溶液，再加入0.IOml(I. 2mmol) 吡啶，室溫反應(yīng)過夜后，反應(yīng)液柱層析得白色固體190. 17g(收率40. 5% )。
[0121] 1HNMR(300MHz,CDCl3) 8 9. 24 (s, 1H), 8. 89(d,J=I. 8Hz, 1H), 7. 67 (d,J =7. 2Hz, 2H),7. 61-7. 57 (m, 1H),7. 45 (t,J= 7. 2Hz, 2H),7. 40-7. 31 (m, 3H),7 .12(t,J= 8. 6Hz, 1H),2. 99 (t,J= 4. 5Hz, 4H),2. 60(brs, 2H),2. 42 (d,J= 2. 2Hz, 3H),2. 38 (s, 3H), I. 86(brs, 2H).
[0122] 實(shí)施例20
[0123] 3 ' - (2-氯-4-氟-3-甲氧基-苯甲酰）-4' - (4-甲基哌嗪）-(I，1'二苯基）-3-羧 基（20)的合成：
[0124] 以2-氟-5-溴苯甲酸、3-羧基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、 2_氯-4-氟-3-甲氧基苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物20， 四步收率19. 5%。
[0125] 1HNMR(300MHz,DMS〇-d6) 8 9. 52 (s, 1H), 8. 32 (s, 1H) ,8.15 (s, 1H), 7. 93 (d,J =8. 0Hz, 1H),7. 87 (d,J= 6. 4Hz, 1H),7. 63-7. 56 (m, 2H),7. 39-7. 30 (m, 2H),3. 44(br s, 2H),3. 16(brs, 2H),2. 94(brs, 4H),2. 33 (d,J=L5Hz, 3H),2. 23 (s, 3H).
[0126] 實(shí)施例21
[0127] N-(2-(4-甲基哌嗪）-5-(4-羧基苯基）苯基）-3-甲基-4-三氟甲基-2-氯苯甲 酰胺（21)的合成：
[0128] 以2-氟-5-溴苯胺、4-羧基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲基-4-三 氟甲基-2-氯苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物21，四步收率 13. 2%〇
[0129] 1HNMR(3 00MHz,DMS〇-d6) 89.53(s,lH),8.31(s,lH),8.02(d,J= 8. 6Hz, 2H),7. 54 (d,J= 8. 4Hz, 2H),7. 58-7. 49 (m, 2H),7. 38-7. 29 (m, 2H),3. 79 (s, 3H),3. 6 4(brs, 1H),3. 56(brs, 1H),3. 47(brs, 2H),2. 94(brs, 4H),2. 22 (s, 3H).
[0130] 實(shí)施例22
[0131] 4-氰基-N-(3-甲基-4-硝基-2-氯苯基）-4-(4-甲基哌嗪）-(1，1' -二苯 基）-3_磺酰胺（22)的合成：
[0132] 以2-氟-5-溴苯磺酸、4-氰基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲 基-4-硝基-2-氯苯胺為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物22,四步收率 18. 6%〇
[0133] 1HNMR(3 00MHz,DMS〇-d6) 89.54(s,lH),8.30(s,lH),7.92(d,J= 8. 8Hz, 2H),7. 82 (d,J= 8. 2Hz, 2H),7. 57-7. 54 (m, 2H),7. 44-7. 35 (m, 2H),3. 17(br s, 4H),2. 49(brs, 4H),2. 32 (s, 3H),2. 20 (s, 3H).
[0134] 實(shí)施例23
[0135] N-(2-(4-甲基哌嗪）-5-(4-氨基苯基）苯基）-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰胺 (23)的合成：
[0136] 以2-氟-5-溴苯胺、4-氨基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲 基-4-氟-2-氯苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物23,四步收率 11. 9%〇
[0137] 1HMlR(300MHz，DMS0-d6)S9. 39 (s，1H)，8. 22 (s，1H)，7. 58-7. 54 (m，1H)，7. 3 8-7. 29 (m, 4H), 7. 22 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 6. 55 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 5. 21 (s, 2H), 2. 87 (br s, 4H), 2. 44 (br s, 4H), 2. 34 (s, 3H), 2. 20 (s, 3H).
[0138] 實(shí)施例24
[0139] N-(2-(4-甲基哌嗪）-5-(4-氟苯基）苯基）-3-甲基-4-硝基-2-氯苯甲酰胺 (24)的合成：
[0140] 以2-氟-5-溴苯胺、4-氟苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲基-4-硝 基-2-氯苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物24,四步收率 17. 7%。
[0141]1H (300MHz，CDCl3) S 9. 25 (s，1H)，8. 84 (s，1H)，7. 69-7. 47(m，3H)，7. 31 (d，J =I. 1Hz, 2H), 7. 16-7. 09(m, 3H), 2. 98(t, J = 4. 6Hz, 4H), 2. 58 (br s, 2H), 2. 42 (d, J = 2. 3Hz, 3H), 2. 37 (s, 3H), I. 73 (br s, 2H).
[0142] 實(shí)施例25
[0143] N-(3-甲基-4-氟-2-氯苯基）-2-(4-甲基哌嗪）-5-(4-吡啶基）苯甲酰胺（25) 的合成：
[0144] 以2-氟-5-溴苯甲酸、4-吡啶硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲 基-4-氟-2-氯苯胺為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物25,四步收率 10. 3%〇
[0145]1H NMR (300MHz, DMS〇-d6) 8 9. 58 (s, 1H), 8. 63 (br s, 2H), 8. 32 (s, 1H), 7. 63-7. 55 ( m,4H), 7. 38-7. 29(m,2H), 2. 93 (br s, 4H), 2. 49 (br s, 4H), 2. 32 (s, 3H), 2. 20 (s, 3H).
[0146] 實(shí)施例26
[0147] N-(2-(4-甲基哌嗪）-5-(4-硝基苯基）苯基）-3-甲基-4-氰基-2-氯苯磺酰胺 (26) 的合成：
[0148] 以2-氟-5-溴苯胺、4-硝基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲基-4-氰 基-2-氯苯磺酰氯為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物26,四步收率 16. 4%〇
[0149]1H NMR (300MHz, DMS〇-d6) 8 9. 59 (s, 1H), 8. 32 (br s, 2H), 7. 91 (br s, 1H), 7. 59 (m, 3H), 7. 32 (m, 2H), 2. 94 (br s, 4H), 2. 48 (br s, 4H), 2. 32 (s, 3H), 2. 20 (s, 3H).
[0150] 實(shí)施例27
[0151] N-(2-(4-甲基哌嗪）-5-(5-嘧啶基苯基）苯基）-3-甲基-4-氟-2-氯苯磺酰胺 (27) 的合成：
[0152] 以2-氟-5-溴苯胺、5-嘧啶硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲 基-4-氟-2-氯苯磺酰氯為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物27,四步收率 20. 5%〇
[0153]1H NMR(300MHz, DMSO-(I6) 8 9. 65 (s, 1H) , 9. 19 (s, 1H) , 9. 10 (br s, 2H) ,8. 29 (s, 1H), 7. 64-7. 55 (m, 2H) , 7. 41-7. 34 (m, 2H), , 2. 96 (br s, 4H), 2. 41 (br s, 4H), 2. 34 (s, 3H), 2. 23 (s, 3H).
[0154] 實(shí)施例28
[0155] N-(2-(4-甲基哌嗪）-5-苯基苯基）-3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯磺酰胺（28) 的合成：
[0156] 以2-氟-5-溴苯胺、苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲 基 _4_氣_2_氯_5_硝基苯橫酰氯為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物28， 四步收率41. 8%。
[0157]1H NMR(300MHz, DMS0-d6) S 9. 84(s, 1H), 8. 38(d, J = 7. 8Hz, 1H), 8. 22(d, J = I. 9Hz, 1H), 7. 64 (d, J = 7. 3Hz, 2H), 7. 53-7. 47 (m, 3H), 7. 38 (d, J = 7. 3Hz, 1H), 7. 28 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 2. 98 (br s, 4H), 2. 58 (br s, 4H), 2. 44 (d, J = 2. 5Hz, 3H), 2. 28 (s, 3H).
[0158] 實(shí)施例29
[0159] N-(3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯基）-2-(4-甲基哌嗪）-5-(4-吡啶基）苯甲 酰胺（29)的合成：
[0160] 以2-氟-5-溴苯甲酸、4-吡啶硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲 基-4-氟-2-氯-5-硝基苯胺為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物29,四步 收率32. 4%。
[0161] 1H 匪R (300MHz, DMS0-d6) S 9. 88 (s, 1H), 8. 63 (d, J = 4. 0Hz, 2H)，8. 36 (d，J =7. 5Hz, 1H), 8. 28 (s, 1H), 7. 67-7. 60 (m, 3H), 7. 29 (d, J = 8. 6Hz, 1H), 2. 97 (br s, 4H), 2. 49 (br s, 4H), 2. 43 (s, 3H), 2. 21 (s, 3H).
[0162] 實(shí)施例30
[0163] N-(2-(4-甲基哌嗪）-5-苯基苯基）-5-氨基-3-甲基-4-氟-2-氯苯磺酰胺（30) 的合成：
[0164] 將上述固體280. 4g(0. 8mmol)置于50ml前形瓶中，溶于30ml乙酸乙酯，加入 0. 75g(3. 3mmol)二水合氯化亞錫為還原劑回流反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液加入100mL乙酸乙 酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液到無膠狀物出現(xiàn)，取有機(jī)相柱層析得300. 18g(收率 48.0% ) 〇
[0165] 1HMMR(300MHz，DMS0-d6)S9.46(s，1H)，8. 32(s，1H)，7. 63(d，J= 7. 5Hz，2H ),7. 52-7. 47(m,3H),7. 43-7. 30(m,2H),6. 87 (d,J = 9.4Hz, 1H),5. 54 (s, 2H),3. 38(br s, 4H),3. 17(br s, 4H),2. 74 (s, 3H),2. 27 (d,J =2. 1Hz, 3H).
[0166] 實(shí)施例31
[0167] N-(3-甲基-4-氟-2-氯-5-氨基苯基）-2-(4-甲基哌嗪）-5-(4-吡啶基）苯甲 酰胺（31)的合成：
[0168] 將上述固體29,按照實(shí)施例30的類似方法，一步反應(yīng)得到化合物31，收率為 34. 5% 〇
[0169] 1H(300MHz，DMS0-d6)S9. 37(s，1H)，8. 62 (d，J =5. 6Hz，2H)，8. 40(s，1H)，7 .64-7. 58(m,3H),7. 34 (d,J =8. 1Hz, 1H),6. 88 (d,J =9. 1Hz, 1H),5. 52(s,2H),2. 92(br s,4H),2. 49(br s,4H),2. 53 (d,J=L8Hz, 3H),2. 21(s,3H).
[0170] 實(shí)施例32
[0171] N-(2-(4-甲基哌嗪）-5-硝基苯基）-3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰胺（32) 的合成：
[0172] 在25ml的茄形瓶中將0. 5g (3. 2mmol) 4-氟-5-硝基苯胺溶于DMF中，加入 0. 7ml(6. 4mmol)N-甲基哌嗪，再加入I. 8g(12. 8mmol)DIPEA，80°C反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)液冷 卻到室溫后倒入水中，抽濾的黃色固體粗品，烘干后石油醚將固體打漿，抽濾得淡黃色固體 中間體C