純化"倍數(shù)"。展現(xiàn)較低程度的相對(duì)純化的方 法可在蛋白產(chǎn)物的總回收方面，或在維持所表達(dá)的蛋白的活性方面具有優(yōu)勢(shì)。
[0145] 在某些實(shí)施方案中，蛋白或膚可分離或純化，例如工程改造的（半)脫氨酸酶、含有 所述工程改造的AAD的融合蛋白或工程改造的（半)脫氨酸酶后PEG化。例如，His標(biāo)簽或親和 表位可包含于所述工程改造的（半)脫氨酸酶中W促進(jìn)純化。親和色譜為依賴于欲分離的物 質(zhì)與其可特異性結(jié)合的分子之間的特異性親和力的色譜程序。運(yùn)是受體-配體類型的相互 作用。柱材料通過使一種結(jié)合搭配物共價(jià)偶聯(lián)到不溶性基質(zhì)來合成。所述柱材料接著能夠 特異性地從溶液吸附所述物質(zhì)。洗脫通過將所述條件改變?yōu)槠渲袑⒉话l(fā)生結(jié)合的那些條件 (例如，改變的pH、離子強(qiáng)度、溫度等)而發(fā)生。所述基質(zhì)應(yīng)為不會(huì)吸附分子至任何顯著程度 并且具有廣泛范圍的化學(xué)、物理和熱穩(wěn)定性的物質(zhì)。所述配體應(yīng)W不會(huì)影響其結(jié)合特性的 方式偶聯(lián)。所述配體還應(yīng)提供相對(duì)緊密結(jié)合。應(yīng)有可能洗脫所述物質(zhì)而不會(huì)破壞樣品或所 述配體。
[0146] 尺寸排阻色譜(SEC)為其中溶液中的分子基于其尺寸或W更具技術(shù)性術(shù)語來說其 流體動(dòng)力學(xué)體積來分離的色譜方法。其通常適用于大分子或巨分子復(fù)合物，如蛋白和工業(yè) 聚合物。典型地，當(dāng)水溶液用于通過柱輸送樣品時(shí)，所述技術(shù)稱作凝膠過濾色譜，與名稱凝 膠滲透色譜相對(duì)，所述凝膠滲透色譜是在有機(jī)溶劑用作流動(dòng)相時(shí)使用。
[0147] SEC的潛在原理是不同尺寸的粒子將W不同速率通過固定相洗脫(過濾）。運(yùn)導(dǎo)致 粒子的溶液基于尺寸的分離。只要所有粒子同時(shí)或接近同時(shí)負(fù)載，相同尺寸的粒子應(yīng)一起 洗脫。各尺寸排阻柱具有可分離的分子量范圍。排阻限制規(guī)定在運(yùn)個(gè)范圍的上端的分子量 并且是分子過大而無法在固定相中捕捉的情況。滲透限制規(guī)定在分離范圍的下端的分子量 并且是具有足夠小尺寸的分支可完全穿透至固定相的孔隙中并且低于運(yùn)種分子質(zhì)量的所 有分子均過小而使得其作為單一色帶洗脫的情況。
[0148] 高效液相色譜（或高壓液相色譜，冊(cè)LC)是頻繁用于生物化學(xué)和分析化學(xué)中W分 離、鑒定和定量化合物的柱色譜形式。HPLC利用容納色譜填充材料(固定相）的柱、移動(dòng)流動(dòng) 性通過所述柱的累和顯示所述分子的保留時(shí)間的檢測(cè)器。保留時(shí)間視固定相、所分析的分 子和所用溶劑之間的相互作用而變化。
[0149] X.藥物組合物
[0150] 預(yù)期所述新穎（半)脫氨酸酶可全身性或局部地施用W抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并且最 優(yōu)選地殺死具有局部晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥的癌癥患者中的癌細(xì)胞。其可靜脈內(nèi)、銷內(nèi)和/或腹 膜內(nèi)施用。其可單獨(dú)或與抗增生藥物組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，在手術(shù)或其他程序之前 施用所述甲硫氨酸酶W降低患者中的癌癥負(fù)荷?；蛘?，其可在手術(shù)后施用W確保任何剩余 癌癥(例如，手術(shù)無法消除的癌癥)不存活。
[0151] 本發(fā)明不意圖受治療制劑的特定性質(zhì)限制。例如，所述組合物可與生理可耐受液 體、凝膠或固體載體、稀釋劑和賦形劑一起在配制物中提供。運(yùn)些治療制劑可施用于用于獸 醫(yī)用途的哺乳動(dòng)物(如使用家畜），和W類似于其他治療劑的方式施用于人類中用于臨床用 途。一般來說，治療功效所需的劑量將根據(jù)使用類型和施用模式W及個(gè)別受試者的特殊需 求而變化。
[0152] 所述組合物典型地制備為液體溶液或懸浮液，用作可注射劑。適合的稀釋劑和賦 形劑為例如水、生理鹽水、右旋糖、甘油等，和其組合。另外，必要時(shí)，所述組合物可含有少量 輔助物質(zhì)，如濕潤(rùn)劑或乳化劑、穩(wěn)定劑或pH緩沖劑。
[0153] 在預(yù)期臨床應(yīng)用的情況下，可能有必要制備呈適合于預(yù)期應(yīng)用的形式的包含蛋 白、抗體和藥物的藥物組合物。一般來說，藥物組合物可包含有效量的一種或多種溶解或分 散于藥學(xué)上可接受的載體中的OiL變體或額外試劑。措辭"藥物或藥學(xué)上可接受"是指當(dāng)視 情況而定施用于例如人類的動(dòng)物時(shí)不會(huì)產(chǎn)生不利、過敏或其他不適當(dāng)反應(yīng)的分子實(shí)體和組 合物。含有至少一種通過本文所公開的方法分離的OiL變體或額外活性成分的藥物組合物 的制備將由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員鑒于本發(fā)明已知，如W引用的方式并入本文中的 Remington ' S Pharmaceutical Sciences,第18版,1990所示例。此外，關(guān)于動(dòng)物(例如人類） 施用，應(yīng)了解制劑應(yīng)滿足如美國(guó)食品藥品管理局生物標(biāo)準(zhǔn)辦公室（FDA Office Of Biological Standards)所要求的無菌性、致熱性、一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。
[0154] 如本文所用，"藥學(xué)上可接受的載體"包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、涂層、表面 活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細(xì)菌劑、抗真菌劑）、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥 物、藥物穩(wěn)定劑、凝膠、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、染料、所述類似材 料和其組合，如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)已知（參見例如Remington ' S Pharmaceutical Sciences，第18版，1990，W引用的方式并入本文中）。除非任何常規(guī)載體與活性成分不相 容，否則預(yù)期其在藥物組合物中之使用。
[0155] 本發(fā)明的某些實(shí)施方案可包含不同類型的載體，取決于其是否欲W固體、液體或 氣霧劑形式施用，和其針對(duì)如注射的施用途徑是否需要為無菌的。所述組合物可靜脈內(nèi)、皮 內(nèi)、透皮、銷內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、經(jīng)粘膜、經(jīng)口、表面、局 部、通過吸入(例如氣霧劑吸入）、通過注射、通過輸注、通過持續(xù)輸注、通過直接洗刷祀細(xì)胞 的局部灌注、經(jīng)由導(dǎo)管、經(jīng)由灌洗、在脂質(zhì)組合物(例如脂質(zhì)體）中或通過如所屬領(lǐng)域的技術(shù) 人員應(yīng)已知的其他方法或前述的任何組合（參見例如Remington ' S化armaceutical Sciences,第18版，1990, W引用的方式并入本文中）施用。
[0156] 所述經(jīng)修飾多膚可配制成呈自由、中性或鹽形式的組合物。藥學(xué)上可接受的鹽包 括酸加成鹽，例如用蛋白組合物的自由氨基形成的那些，或用例如鹽酸或憐酸的無機(jī)酸或 如乙酸、草酸、酒石酸或扁桃酸的有機(jī)酸形成的那些。用自由簇基形成的鹽也可衍生于無機(jī) 堿，例如氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化錠、氨氧化巧或氨氧化鐵;或如異丙胺、=甲胺、組氨酸 或普魯卡因的有機(jī)堿。在配制時(shí)，溶液將W可與劑量配制物相容的方式并且W如治療有效 的量施用。所述配制物容易W各種劑型施用，如配制用于腸胃外施用，如可注射溶液或用于 遞送至肺的氣霧劑，或配制用于飲食施用，如藥物釋放膠囊等。
[0157] 進(jìn)一步根據(jù)本發(fā)明的某些方面，適合施用的組合物可在具有或不具有惰性稀釋劑 的藥學(xué)上可接受的載體中提供。所述載體應(yīng)為可同化的并且包括液體、半固體（即糊劑)或 固體載體。除非任何常規(guī)介質(zhì)、試劑、稀釋劑或載體對(duì)接受者或?qū)ζ渲兴M合物的治療有 效性有害，否則其在用于實(shí)踐所述方法的可施用組合物中的使用是適當(dāng)?shù)?。載體或稀釋劑 的實(shí)例包括脂肪、油、水、生理鹽水溶液、脂質(zhì)、脂質(zhì)體、樹脂、粘合劑、填充劑等，或其組合。 所述組合物也可包含各種抗氧化劑W延遲一種或多種組分的氧化。另外，微生物的作用的 預(yù)防可通過防腐劑，如各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，包括但不限于對(duì)徑基苯甲酸醋(例如對(duì)徑 基苯甲酸甲醋、對(duì)徑基苯甲酸丙醋）、氯下醇、苯酪、山梨酸、硫柳隸或其組合來實(shí)現(xiàn)。
[0158] 根據(jù)本發(fā)明的某些方面，所述組合物與所述載體W任何便利且實(shí)用方式，即通過 溶液、懸浮液、乳化、滲合物、封裝、吸收等組合。所述程序?qū)τ谒鶎兕I(lǐng)域的技術(shù)人員是慣常 的。
[0159] 在本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述組合物與半固體或固體載體充分組合或混 合。所述混合可W任何便利方式，如研磨來實(shí)現(xiàn)。穩(wěn)定劑也可添加于混合過程中W便保護(hù)所 述組合物免于治療活性的損失，即胃中的變性。用于組合物中的穩(wěn)定劑的實(shí)例包括緩沖液、 氨基酸（如甘氨酸和賴氨酸）、碳水化合物(如右旋糖、甘露糖、半乳糖、果糖、乳糖、薦糖、麥 芽糖、山梨醇、甘露醇等）。
[0160] 在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明可設(shè)及包括CGL變體、一種或多種脂質(zhì)和水性溶劑的藥 物脂質(zhì)媒介物組合物的使用。如本文所用，術(shù)語"脂質(zhì)"將定義為包括廣泛范圍的特征在于 不溶于水中并且可用有機(jī)溶劑萃取的物質(zhì)中的任一者。運(yùn)一廣泛種類的化合物是所屬領(lǐng)域 的技術(shù)人員眾所周知的并且當(dāng)術(shù)語"脂質(zhì)"用于本文中時(shí)，其不限于任何特定結(jié)構(gòu)。實(shí)例包 括含有長(zhǎng)鏈脂族控和其衍生物的化合物。脂質(zhì)可為自然存在的或合成的（即，人工設(shè)計(jì)或制 造）。然而，脂質(zhì)通常為生物物質(zhì)。生物脂質(zhì)是所屬領(lǐng)域中眾所周知的并且包括例如中性脂 肪、憐脂、憐酸甘油醋、類固醇、祗、溶血脂質(zhì)、銷糖脂、糖脂、硫醋、具有酸和醋連接脂肪酸的 脂質(zhì)、可聚合脂質(zhì)和其組合。當(dāng)然，所述組合物和方法還涵蓋由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員理解為 脂質(zhì)的不同于本文特定描述的那些的化合物。
[0161] 所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)熟悉可用于將組合物分散于脂質(zhì)媒介物中的技術(shù)的范圍。 例如，所述工程改造的（半)脫氨酸酶或其融合蛋白可分散于含有脂質(zhì)的溶液中，用脂質(zhì)溶 解，用脂質(zhì)乳化，與脂質(zhì)混合，與脂質(zhì)組合，共價(jià)鍵結(jié)于脂質(zhì)，呈懸浮液形式含于脂質(zhì)中，含 于膠束或脂質(zhì)體中或與膠束或脂質(zhì)體復(fù)合，或通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何方式另 外與脂質(zhì)或脂質(zhì)結(jié)構(gòu)締合。所述分散可或可不導(dǎo)致脂質(zhì)體的形成。
[0162] 施用于動(dòng)物患者的組合物的實(shí)際劑量可由如體重、病況的嚴(yán)重程度、所治療的疾 病的類型、先前或并行治療介入、患者的自發(fā)病和施用途徑的物理和生理因素決定。視施用 的劑量和途徑而定，優(yōu)選的劑量和/或有效量的施用數(shù)目可根據(jù)受試者的反應(yīng)變化。負(fù)責(zé)施 用的從業(yè)人員將在任何情況下決定組合物中活性成分的濃度和針對(duì)個(gè)別受試者的適當(dāng)劑 量。
[0163] 在某些實(shí)施方案中，藥物組合物可包含例如至少約0.1%的活性化合物。在其他實(shí) 施方案中，活性化合物可例如構(gòu)成單位重量的約2%至約75 %之間，或約25 %至約60 %之 間，和可從其中導(dǎo)出的任何范圍。當(dāng)然，各治療適用組合物中的活性化合物的量可W使得將 在所述化合物的任何給定單位劑量中獲得適合劑量的方式準(zhǔn)備。制備所述藥物配制物的領(lǐng) 域的技術(shù)人員將考慮如溶解度、生物可用性、生物半衰期、施用途徑、產(chǎn)品保存期的因素 W 及其他藥物考慮，并且因而，多種劑量和治療方法可為需要的。
[0164] 在其他非限制性實(shí)施例中，劑量也可包含每次施用約1微克/kg/體重、約5微克/ kg/體重、約10微克Ag/體重、約50微克Ag/體重、約100微克Ag/體重、約200微克Ag/體 重、約350微克Ag/體重、約500微克Ag/體重、約1毫克Ag/體重、約5毫克Ag/體重、約10毫 克Ag/體重、約50毫克Ag/體重、約100毫克Ag/體重、約200毫克Ag/體重、約350毫克Ag/ 體重、約500毫克/kg/體重至約1000毫克/kg/體重或更高，和可從其中推導(dǎo)的任何范圍。在 可從本文所列的數(shù)目推導(dǎo)的范圍的非限制性實(shí)施例中，可基于上文所述的數(shù)目施用約5毫 克Ag/體重至約100毫克Ag/體重、約5微克Ag/體重至約500毫克Ag/體重等的范圍。
[016引 XI.組合治療
[0166] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明實(shí)施方案的組合物和方法設(shè)及施用與第二或額外療法 組合的（半)脫氨酸酶。所述療法可應(yīng)用于治療與(半)脫氨酸缺乏有關(guān)的任何疾病。例如，所 述疾病可為癌癥。
[0167] 所述方法和組合物(包括組合療法)增強(qiáng)治療或保護(hù)效應(yīng)，和/或增加另一抗癌或 抗過度增生療法的治療效應(yīng)。治療和預(yù)防方法和組合物可W有效實(shí)現(xiàn)所需效應(yīng)的組合量提 供，所述效應(yīng)如殺死癌細(xì)胞和/或抑制細(xì)胞過度增生。運(yùn)一過程可設(shè)及向所述細(xì)胞施用(半） 脫氨酸酶和第二療法。組織、腫瘤或細(xì)胞可暴露于一種或多種包含一種或多種所述試劑 (即，（半)脫氨酸酶或抗癌劑）的組合物或藥物配制物，或通過使所述組織、腫瘤和/或細(xì)胞 與兩種或更多種不同組合物或配制物接觸，其中一種組合物提供1)(半)脫氨酸酶，2)抗癌 劑，或3)(半)脫氨酸酶和抗癌劑。另外，預(yù)期所述組合療法可聯(lián)合化學(xué)療法、放射療法、手術(shù) 療法或免疫療法使用。
[0168] 術(shù)語"接觸"和"暴露"當(dāng)應(yīng)用于細(xì)胞時(shí)在本文中用于描述將治療構(gòu)建體和化學(xué)治 療劑或放射治療劑遞送至祀細(xì)胞或與祀細(xì)胞直接并列放置的過程。舉例來說，為了實(shí)現(xiàn)細(xì) 胞殺死，兩種試劑W有效殺死細(xì)胞或預(yù)防其分裂的組合量遞送至細(xì)胞。
[0169] (半)脫氨酸酶可在抗癌治療之前、期間、之后或在相對(duì)于抗癌治療的各種組合中 施用。所述施用可呈介于并行至數(shù)分鐘至數(shù)天至數(shù)周范圍內(nèi)的時(shí)間間隔。在其中所述(半） 脫氨酸酶與抗癌劑分開提供至患者的實(shí)施方案中，一般將確保在每次遞送的時(shí)間之間持續(xù) 很長(zhǎng)的一段時(shí)間，使得所述兩種化合物將仍能夠?qū)λ龌颊甙l(fā)揮有利組合效應(yīng)。在所述情 況下，預(yù)期可向患者提供所述(半)脫氨酸酶和所述抗癌療法，彼此在約12至24或7化內(nèi)并且 更具體說來彼此在約6-1化內(nèi)。在一些情形下，可需要顯著延長(zhǎng)治療的時(shí)間段，其中在各別 施用之間相隔數(shù)天(2、3、4、5、6或7)至數(shù)周（1、2、3、4、5、6、7或8)。
[0170] 在某些實(shí)施方案中，治療過程將持續(xù)1-90天或更久(運(yùn)一所述范圍包括介入日）。 預(yù)期一種試劑可在第1天至第90天(運(yùn)一所述范圍包括介入日）中的任一天或其任何組合給 予，并且另一種試劑在第1天至第90天(運(yùn)一所述范圍包括介入日）中的任一天或其任何組 合給予。在一天(24小時(shí)時(shí)期）內(nèi)，可給予所述患者所述試劑的一次或多次施用。此外，在治 療過程之后，預(yù)期存在一段不施用抗癌治療的時(shí)間。運(yùn)個(gè)時(shí)間段可持續(xù)1-7天，和/或1-5周， 和/或1-12個(gè)月或更久(運(yùn)個(gè)所述范圍包括介入日），取決于所述患者的健康狀態(tài)，如其預(yù) 后、體力、健康等。預(yù)期所述治療循環(huán)必要時(shí)將重復(fù)。
[0171] 可采用多種組合。關(guān)于W下實(shí)施例，（半)脫氨酸酶為"A"并且抗癌療法為"B": A/B/A 致A/B 換化/A A//、帶.,V技/投 8ZA.A
[0172] 錢ki掩k 叛kikikm 故AJhiA k沿
[0173] 本發(fā)明實(shí)施方案的任何化合物或療法向患者的施用將遵循關(guān)于所述化合物的施 用的一般方案，慮及所述試劑的毒性(如果有的話）。因此，在一些實(shí)施方案中，存在監(jiān)測(cè)可 歸因于組合療法的毒性的步驟。
[0174] A.化學(xué)療法
[017引多種化學(xué)治療劑可根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案使用。術(shù)語"化學(xué)療法"是指使用藥物來治 療癌癥。"化學(xué)治療劑"用于意指在癌癥的治療中施用的化合物或組合物。運(yùn)些試劑或藥物 通過其在細(xì)胞內(nèi)的活性模式來分類，例如其是否和在哪個(gè)階段影響細(xì)胞周期?；蛘?，試劑可 基于其直接交聯(lián)DNA、插入DNA中或通過影響核酸合成來誘導(dǎo)染色體和有絲分裂崎變的能力 來表征。
[0176]化學(xué)治療劑的實(shí)例包括烷基化劑，如嚷替派和環(huán)憐酷胺;烷基橫酸醋，如白消安、 英丙舒凡和贓泊舒凡;氮丙晚，如苯佐替贓、卡波釀、美妥替贓和烏瑞替派;乙撐亞胺和甲基 蜜胺，包括六甲蜜胺、=亞乙基蜜胺、=亞乙基憐酷胺、=亞乙基硫代憐酷胺和=徑甲蜜胺 (trimethy Iolomelamine );多聚乙酷（特別是布拉他辛（bul Iatacin)和布拉他辛酬 (bullatacinone));喜樹堿(包括合成類似物拓?fù)涮婵担徊萏οx素；海綿多締酬類化合物 (cal Iy S tat in); CC-1065 (包括其阿多來新、卡折來新和比折來新合成類似物）；隱藻素 (cryptophycinK特別是隱藻素1和隱藻素8);多拉司他汀；多達(dá)霉素（包括合成性類似物 KW-2189和CB1-TM1);艾惱塞洛素;水鬼蕉堿;甸枝珊瑚醇;海綿素;氮芥類，如苯下酸氮芥、 糞氮芥、氯憐酷胺、雌莫司汀、異環(huán)憐酷胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、美法倉、新氮芥、苯芥膽醬醇、 潑尼莫司汀、曲憐胺和尿喀晚氮芥;亞硝基脈類，如卡莫司汀、氯脈菌素、福莫司汀、羅莫司 汀、尼莫司汀和雷莫司汀;抗生素，如締二烘抗生素(例如卡奇霉素，尤其卡奇霉素 AlI和卡 奇霉素 Q II);達(dá)內(nèi)霉素，包括達(dá)內(nèi)霉素 A;雙麟酸鹽，如氯麟酸鹽;埃斯波霉素；W及新制癌 菌素發(fā)色團(tuán)和相關(guān)的色蛋白締二烘抗生素發(fā)色團(tuán)、阿克拉霉素、放線菌素、安曲霉素 (authrarnycin)、偶氮絲氨酸、博來霉素、放線菌素 C、卡柔比星（carabicin)、去甲柔紅霉 素、嗜癌霉素、色霉素（chromomycinis)、放線菌素 D、多柔比星、地托比星、6-重氮基-5-氧 代A-正白氨酸、亞德利亞霉素(包括嗎嘟基-亞德利亞霉素、氯基嗎嘟基-亞德利亞霉素、2-化咯嘟基-亞德利亞霉素和脫氧亞德利亞霉素）、表柔比星、依索比星、伊達(dá)比星、馬塞羅霉 素、絲裂霉素（如絲裂霉素 C )、霉酪酸、諾加霉素、橄攬霉素、培洛霉素、泊非霉素 (potfiromycin)、嚷嶺霉素、S鐵阿霉素、羅多比星、鏈黑霉素、鏈佐星、殺結(jié)核菌素、烏苯美 司、凈司他汀和佐柔比星;抗代謝物，如甲氨蝶嶺和5-氣尿喀晚(5-FU);葉酸類似物，如二甲 葉酸、蝶羅嶺和曲美沙特;嚷嶺類似物，如氣達(dá)拉濱、6-琉基嚷嶺、硫咪嚷嶺和硫鳥嚷嶺;喀 晚類似物，如安西他濱、阿扎胞巧、6-氮尿巧、卡莫?dú)?、阿糖胞巧、雙脫氧尿巧、去氧氣尿巧、 依諾他濱和氣尿巧;雄激素，如卡魯睪酬、丙酸屈他雄酬、環(huán)硫雄醇、美雄燒和睪內(nèi)醋;抗腎 上腺藥，如米托坦和曲洛司坦;葉酸補(bǔ)充劑，如亞葉酸;醋葡醒內(nèi)醋;醒憐酷胺糖巧;氨基乙 酷丙酸;嗯尿喀晚;安叮晚;百垂布昔；比生群;依達(dá)曲沙;地憐酷胺;秋水仙胺;地叮釀;依氣 鳥氨酸；依利醋錠;埃坡霉素；依托格魯;硝酸嫁;徑脈;香茹多糖;氯尼達(dá)明；美登素類化合 物，如美登素和安斯菌素;米托脈腺;米托蔥釀;莫贓達(dá)醇;尼曲叮晚(nitraerine);噴司他 下；蛋氨氮芥(地enamet);化柔比星;洛索蔥釀;鬼白酸；2-乙基阱;丙卡己阱;PSK多糖復(fù)合 物;丙亞胺;利索新；西佐喃;錯(cuò)螺胺;細(xì)交鏈抱菌酬酸;；亞胺釀;2，2/，2"-立氯立乙胺;單 端抱霉締(尤其T-2毒素、痛抱菌素 A、桿抱菌素 A和蛇形菌素）；烏拉坦;長(zhǎng)春地辛;達(dá)卡己嗦； 甘露莫司汀;二漠甘露醇;二漠衛(wèi)矛醇;贓泊漠燒;糖胞喀晚(gac^osine);阿糖胞巧（"Ara-C'）；環(huán)憐酷胺;紫杉燒類化合物，例如紫杉醇和多締紫杉醇;吉西他濱;6-硫鳥嚷嶺;琉基嚷 嶺;銷配位絡(luò)合物，如順銷、奧克賽銷和卡銷;長(zhǎng)春堿;銷;依托泊巧(VP-16);異環(huán)憐酷胺;米 托蔥釀;長(zhǎng)春新堿;長(zhǎng)春瑞濱;諾安托;替尼泊巧;依達(dá)曲沙;道諾霉素;氨基蝶嶺;希羅達(dá);伊 班麟酸鹽;伊立替康(例如CPT-11);拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑RFS 2000;二氣甲基鳥氨酸(DMFO); 類視色素，如視黃酸;卡培他濱;卡波銷、丙卡己阱、寡霉素、吉西他濱、新霉酷胺、法呢基-蛋 白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、反式銷和W上任一者的藥學(xué)上可接受的鹽、酸或衍生物。
[0177] B.放射療法
[0178] 引起DNA破壞并且已經(jīng)廣泛使用的其他因素包括通常稱作丫射線、X射線者，和/或 放射性同位素向腫瘤細(xì)胞的定向遞送。還涵蓋其他形式的DNA破壞因素，如微波、質(zhì)子束照 射(美國(guó)專利5,760,395和4,870,287)和UV照射。最有可能所有運(yùn)些因素均影響對(duì)DNA、DNA 的前體、DNA的復(fù)制和修復(fù)和染色體的組裝和維持的廣泛范圍的破壞。針對(duì)X射線的劑量范 圍介于在延長(zhǎng)時(shí)間段(3至4周）內(nèi)50至200倫琴的每日劑量至2000-6000倫琴的單一劑量范 圍內(nèi)。針對(duì)放射性同位素的劑量范圍廣泛變化，并且取決于所述同位素的半