. 42(br d，J = 2Hz，1H)，4. 63(dd，J = 9. 8,3. 5Hz，1H)，2. 03-1. 87(m，1H)，1. 73(ddd， J = 14. 4,8. 4,3. 5Hz，1H)，1. 52(ddd，J = 14. 4,9. 8,5. 5Hz，1H)，1. 00(d，J = 6. 5Hz，3H)， 0· 98(d，J = 6. 5Hz，3H)。
[0106] c) 6-羥基-2-異丁基苯并咲喃的合成
[0107]
[0108] 反應(yīng)條件同實施例lc)，得到標(biāo)題化合物，為黃褐色油狀物，純度89 %，收率 57. 4%。
[0109] 4 NMR(400MHz，CD30D) δ 7. 21 (br d，J = 8. 4Hz，1H)，6. 793(br d，J = 2Hz，1H)， 6.66(dd，J = 8.3,2.2Hz，lH)，6.26(dd，J = 0.8，1.6Hz，lH)，2.54(d，J = 6.2Hz，2H)， 2. 08-1. 96 (m，1H)，0· 94 (d，J = 6. 7Hz，6H)。
[0110] 實施例6
[0111] a) 2-氯-1-(2,4-二羥基-6-甲基-苯基）_丙烷-1-酮的合成
[0112]
[0113] 反應(yīng)條件同實施例la)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，純度99. 3%，收率39. 6%。
[0114] 4 NMR(400MHz，CD30D) δ6· 19(br d，J = 2.0，Hz，lH)，6. 15(br d，J = 2.4Hz，lH)， 5. 35 (q，J = 7. 2Hz，1H)，2. 18 (s，3H)，1. 59 (d，J = 7. 2Hz，3H)。
[0115] b) 6-羥基-2,4-二甲基-苯并呋喃-3-酮的合成
[0116]
[0117] 反應(yīng)條件同實施例lb)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，純度99%，收率61 %。
[0118] 4 NMR (400MHz，CD30D) δ 6. 31-6. 30 (m，lH)，6.23 (br d，J = 2·0Ηζ，1H)，4.59 (q，J =7. 1Hz，1H)，2. 45 (s，3H)，1. 42 (d，J = 7. 1Hz，3H)。
[0119] c) 6-羥基-2,4-二甲基-苯并呋喃的合成
[0120]
[0121] 反應(yīng)條件同實施例lc)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，純度94. 7%，收率81 %。
[0122] 4 NMR (400MHz，CD30D) δ 6. 61 (br s，1H)，6. 49-6. 47 (m，1H)，6. 31-6. 28 (m，1H)， 2. 35(d，J = 1. 2Hz，3H)，2. 34(s，3H)。
[0123] 實施例7
[0124] a) 2-氯-1-(2,4-二羥基-3-甲基-苯基）_丙烷-1-酮的合成
[0125]
[0126] 反應(yīng)條件同實施例la)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，純度95. 8%，收率36%。 MS(m/z) =215. 1[Μ+Η]+〇
[0127] 4 NMR (400MHz，CD30D) δ 7· 65 (d，J = 8. 9Hz，1H)，6· 42 (d，J = 8. 9Hz，1H)，5· 49 (q， J = 6. 6Hz，1H)，2. 04(s，3H)，1. 66(d，J = 6. 6Hz，3H)。
[0128] b) 6-羥基-2，7-二甲基-苯并呋喃-3-酮的合成
[0129]
[0130] 反應(yīng)條件同實施例lb)，得到標(biāo)題化合物，為黃褐色固體，收率95. 2 %，純度 49.0%。MS(m/z) = 179. 15[M+H]+。
[0131] 4 匪R(400MHz，CD30D) δ 7· 31 (d，J = 8. 0Hz，1H)，6· 57(d，J = 8. 0Hz，1H)， 4. 71-4. 62(m，1H)，2. 08(s，3H)，1. 44(d，J = 6. 8Hz，3H)。
[0132] c) 2, 7-二甲基-6-羥基苯并呋喃的合成
[0133]
[0134] 反應(yīng)條件同實施例lc)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，純度93. 1%，收率48. 8%。 MS(m/z) = 163. 15[M+H]+〇
[0135] 4 NMR(400MHz，CD30D) S7.01(d，J = 7.6Hz，lH)，6.64(d，J = 7.9Hz，lH)，6.23(s， 1H)，2· 36(s，3H)，2· 28(s，3H)。
【附圖說明】
[0136] 圖1是專利申請W02005/063739中記載的6-羥基-2-甲基苯并呋喃的合成方法， 其以3-甲氧基苯酚為起始原料，依次通過碘代、閉環(huán)、脫甲基三步反應(yīng)合成了目標(biāo)產(chǎn)物。
[0137] 圖2是專利申請US2007/0265332所報道的改進(jìn)的化合物6-羥基-2-甲基苯并呋 喃的合成方法，其以間苯二酚為起始原料，依次經(jīng)過傅克反應(yīng)、閉環(huán)、用三甲硅基保護(hù)酚羥 基、還原、脫保護(hù)基等五步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0138] 圖3是本發(fā)明的合成6-羥基-2-甲基苯并呋喃類化合物的方法，其中&選自氫 或C16烷基；R 2選自C16烷基或苯基；X各自獨立地選自氯或溴。
【主權(quán)項】
1. 合成6-?基-2-甲基苯并巧喃類化合物的方法，所述方法包括W下步驟： (a)使化合物1與a面代面酷基化試劑2進(jìn)行傅克反應(yīng)， 得到化合物3，在W上各式中，Ri選自氨或Cie烷基；R 2選自Cie烷基或苯基；X各自獨立地選自氯或 漠； 化）W水為溶劑，使化合物3在無機(jī)堿存在下進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，得到化合物4，其中Ri和R2如步驟（a)中所定義； (C) W水為溶劑，在強(qiáng)無機(jī)堿存在下，用棚氨化鋼或棚氨化鐘使化合物4進(jìn)行還原反 應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)抑值為3~5,得到目標(biāo)化合物5，其中Ri和R2如步驟（a)中所定義。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Ri是氨或甲基；且Rz是甲基、乙基、正丙基、異丙 基或苯基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述的a面代面酷基化試劑2是2-氯-丙 酷氯、2-漠-丙酷漠、2-氯-下酷氯、2-氯-2-苯基-乙酷氯或2-氯-4-甲基-戊酷氯。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的方法，其中步驟（a)中的傅克反應(yīng)在催化劑 存在下在面代控溶劑中進(jìn)行。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的催化劑選自無水=氯化侶、無水氯化鋒、無 水=氯化鐵、=漠化侶、四氯化錫、四氯化鐵、=氯化棚、=漠化棚和=氣化棚。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的催化劑是無水=氯化侶。7. 根據(jù)權(quán)利要求4至6中任意一項所述的方法，其中所述的面代控溶劑選自二氯甲燒、 二氯乙燒和其混合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項所述的方法，其中在步驟（a)中，化合物1與a面 代面酷基化試劑2的摩爾比=1: (1~1. 05)。9. 根據(jù)權(quán)利要求4至8中任意一項所述的方法，其中在步驟（a)中，化合物1與催化劑 的摩爾比=1: (1~1. 05)。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一項所述的方法，其中在步驟化）中，化合物3與無機(jī)堿 的摩爾比=1: (1~2. 2)。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10所述的方法，其中步驟化）中所述的無機(jī)堿是堿金屬或堿±金 屬的碳酸鹽、碳酸氨鹽或氨氧化物，優(yōu)選堿金屬或堿±金屬的碳酸氨鹽，更優(yōu)選堿金屬的碳 酸氨鹽，例如碳酸氨鋼。12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項所述的方法，其中步驟化）中的閉環(huán)反應(yīng)在0°C~ l〇°C的溫度下進(jìn)行。13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項所述的方法，其中在步驟化）中，閉環(huán)反應(yīng)結(jié)束后， 將反應(yīng)液的抑值調(diào)節(jié)至6~7,從而沉淀出化合物4。14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項所述的方法，其中在步驟（C)中，化合物4與強(qiáng)無機(jī) 堿的摩爾比=1: (1~1. 1)。15. 根據(jù)權(quán)利要求1-14中任意一項所述餓方法，其中步驟（C)中所述的強(qiáng)無機(jī)堿是堿 金屬的碳酸鹽或堿金屬的氨氧化物，例如碳酸鋼、碳酸鐘、氨氧化鋼、氨氧化鐘。16. 根據(jù)權(quán)利要求1-15中任意一項所述的方法，其中在步驟（C)中，化合物4與棚氨化 鋼或棚氨化鐘的摩爾比=1: (2. 5~3)。17. 根據(jù)權(quán)利要求1-16中任意一項所述的方法，其中步驟（C)的還原反應(yīng)是如下進(jìn)行 的：將化合物4、氨氧化鋼和水加入反應(yīng)容器中，將混合物溫度降低至5°C~15°C，然后分批 加入棚氨化鋼，加料完畢后，將反應(yīng)體系升溫至15°C~25°C進(jìn)行反應(yīng)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及6-羥基-2-甲基苯并呋喃類化合物的合成方法。本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，更具體而言，本發(fā)明涉及一種合成6-羥基-2-甲基苯并呋喃類化合物的方法。6-羥基-2-甲基苯并呋喃類化合物是一類重要的醫(yī)藥中間體，可用于制備多種抗癌藥物。
【IPC分類】C07D307/79
【公開號】CN105646414
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】葛崇峰, 劉先勤, 胡定宇, 李文姬, 劉波, 吳振平
【申請人】和記黃埔醫(yī)藥（蘇州）有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年11月11日