吡唑并吡啶類化合物的固體形態(tài)的制作方法
【專利說明】口比性并P比暗類化合物的固體形態(tài)
[0001] 相關專利申請信息
[0002] 本申請設及2013年10月17日遞交至國家知識產權局的中國專利申請?zhí)枮?201310487493.1的優(yōu)先權申請，其中該申請全部內容包括在此W供參考。
技術領域
[0003] 本發(fā)明設及醫(yī)藥領域，具體設及新晶型或無定形的化挫并化晚類化合物，進一步 具體設及一種新晶型或無定形的N-[4,6-二氨基-2-[l-[(2-氣苯基）甲基]-1H-化挫并[3， 4-B ]化晚-3-基]-5-喀晚基]-N-甲基氨基甲酸甲醋。
【背景技術】
[0004] 利奧西狐，也稱為N-[4,6-二氨基-2-[l-[(2-氣苯基）甲基]-1H-化挫并[3,4-B]化 晚-3-基]-5-喀晚基]-N-甲基氨基甲酸甲醋，結構如式I所示，利奧西狐是首個新一類的鳥 巧酸環(huán)化酶(sCG)激動劑，直接激活sCG，增強其對低水平NO的敏感性，用于治療肺動脈高血 壓和慢性血栓栓塞肺動脈高血壓。
[0005]
[0006] 很多藥物可能存在不同的晶型，同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、烙點、溶出 度、生物利用度、穩(wěn)定性、療效等方面可能會有顯著差異。因此，在藥物研發(fā)過程中，考慮不 同晶型顯得尤其重要。
[0007] 式（I)化合物在美國專利US 7173037中首次被公開，其中實施例8公開了式（I)化 合物的制備方法，其中式(I)化合物的晶型是在甲醇中重結晶得到的。US 20110130410公開 了式（I)化合物的DMS0溶劑合物。然而，上述報道均未對所得到的晶型進行XPRD，DSC，IR等 測定，也未對其在制劑中的溶解性，穩(wěn)定性進行考察，無法確定所得到的式（I)所示化合物 的晶型狀態(tài)。
[000引因此，需要對式（I)化合物N-[4,6-二氨基-2-[l-[(2-氣苯基）甲基]-1H-化挫并 [3,4-B]化晚-3-基]-5-喀晚基]-N-甲基氨基甲酸甲醋的結晶進行深入的研究W獲得能滿 足制劑需求的晶型。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物的一種新晶型：
[0011]
[0012]不同晶型的藥物具有不同的化學和物理性質，包括烙點、化學活性、表觀溶解度、 溶出度、光學和機械性能、蒸汽壓和密度。運些特性直接影響藥物的工藝過程和生產，并且 會影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因此，式（I)化合物的晶型可能會影響含有式 (I)化合物的藥品的質量、安全性和有效性。
[001引根據本發(fā)明的一些實施例，本發(fā)明考察了式(I)化合物可能存在的多晶型，我們意 外地發(fā)現(xiàn)式（I)化合物存在多種新晶型，所述新晶型包括晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV。 [0014]在一些實施例中，所述式（I)化合物的晶型是晶型I。在一些實施例中，晶型I的X- 射線粉末衍射(XRPD)圖中大約在2Θ為25.47，17.69和27.23度位置的一處或多處有峰。在一 些實施例中，晶型I的X-射線粉末衍射圖中大約在2Θ為25.47，17.69，27.23，8.99，6.68， 14.24，20.27和19.67度位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，其X-射線粉末衍射圖中 大約在2目為25.47,17.69,27.23,8.99,6.68,14.24,20.27,19.67,20.95,30.76和20.57度 位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，所述晶型I的X-射線粉末衍射圖基本上如圖1所 示，其中衍射角2Θ為25.47度的峰的相對強度至少為約50%，或者至少為約60%，或者至少 為約70%，或者至少為約80%，或者至少為約90%或者約100%。
[001引在一些實施例中，晶型I也可W用常規(guī)的分析技術檢測、鑒定、分類和表征，例如， 在某些實施例中，晶型I的DSC曲線圖包括大約為268.95°C的吸熱峰，在某些實施例中，晶型 I的DSC曲線圖基本上如圖2所示。
[0016] 在一些實施例中，所述式（I)化合物的晶型是晶型II。在一些實施例中，晶型II的 X-射線粉末衍射圖中大約在2Θ為25.40,13.86,17.21和22.71度位置的一處或多處有峰。在 某些實施例中，晶型II的X-射線粉末衍射圖中大約在2Θ為25.40,13.86,17.21,22.71， 11.13，12.56，24.89和22.47度位置的一處或多處有峰。在某些實施例中，其X-射線粉末衍 射圖中大約在 2 目為 25.40,13.86,17.21,22.71,11.13,12.56,24.89,22.47,26.04 和 29.92 度位置的一處或多處有峰。在一些實施例中，所述晶型II的X-射線粉末衍射圖基本上如圖3 所示，其中衍射角2Θ為25.40度的峰的相對強度至少為約50%，或者至少為約60%，或者至 少為約70%，或者至少為約80%，或者至少為約90%或者約100%。
[0017] 在一些實施例中，晶型II也可W用常規(guī)的分析技術檢測、鑒定、分類和表征，例如， 在某些實施例中，晶型II的DSC曲線圖包括大約為268.45°C的吸熱峰，在某些實施例中，晶 型II的DSC曲線圖基本上如圖4所示。
[0018] 在一些實施例中，所述式（I)化合物的晶型是晶型III。在一些實施例中，晶型III 的X-射線粉末衍射圖中大約在2Θ為25.44,13.88,17.23,15.14度位置的一處或多處有峰。 在某些實施例中，晶型III的X-射線粉末衍射圖中大約在2Θ為25.44,13.88,17.23,15.14， 22.75,12.60,11.17,9.02,17.66,22.52,24.94,17.53 和 6.68 度位置的一處或多處有峰。在 一些實施例中，所述晶型HI的X-射線粉末衍射圖基本上如圖5所示，其中衍射角2Θ為25.44 度的峰的相對強度至少為約50%，或者至少為約60%，或者至少為約70%，或者至少為約 80%，或者至少為約90%或者約100%。
[0019] 在一些實施例中，晶型ΙΠ 也可W用常規(guī)的分析技術檢測、鑒定、分類和表征，例 如，某些實施例中，晶型ΠΙ的DSC曲線圖包括大約為267.80°C的吸熱峰，在某些實施例中， 晶型III的DSC曲線圖基本上如圖6所示。
[0020] 在一些實施例中，所述式（I)化合物的晶型是晶型IV。在一些實施例中，晶型IV的 X-射線粉末衍射圖中大約在2Θ為20.01,27.03,8.21度位置的一處或多處有峰。在某些實施 例中，晶型IV的X-射線粉末衍射圖中大約在2Θ為20.01，27.03，8.21，18.15和27.38位置的 一處或多處有峰。在某些實施例中，晶型IV的X-射線粉末衍射圖中大約在2Θ為20.01， 27.03,8.21,18.15,27.38,19.22,26.34,29.38,8.57,14.45 和 7.15 度位置的一處或多處有 峰。在一些實施例中，所述晶型IV的X-射線粉末衍射圖基本上如圖7所示，其中衍射角2Θ為 20.01度的峰的相對強度至少為約50%，或者至少為約60%，或者至少為約70%，或者至少 為約80%，或者至少為約90%或者約100%。
[0021] 在一些實施例中，晶型IV也可W用常規(guī)的分析技術檢測、鑒定、分類和表征，例如， 在某些實施例中，晶型IV的DSC曲線圖包括大約為266.88Γ的吸熱峰，在某些實施例中，晶 型IV的DSC曲線圖基本上如圖8所示。
[0022] 本發(fā)明致力于研究任何一種所述式（I)化合物的固體形態(tài)，所述固體形態(tài)能夠存 在于任何其他的固體形態(tài)或固體形態(tài)的混合物中。因此，在某個實施例中，本發(fā)明提供的式 (I)化合物的晶型、液態(tài)晶型或者無定形，所述晶型、液態(tài)晶型或者無定形存在于固體形態(tài) 中，包含任何其他物理形態(tài)的式（I)化合物的重量比為小于95%，或者小于90%，或者小于 80%，或者小于70%，或者小于60 %，或者小于50%，或者小于40 %，或者小于30%，或者小 于20%，或者小于10%，或者小于5%，或者小于3%，或者小于1 %。例如，在某個實施例中， 一種固體形態(tài)的式（I)化合物包括式（I)化合物的一種晶型，所述晶型用W下任一方式表 征:X-射線粉末衍射圖、拉曼光譜、IR圖譜和/或匪R圖譜，所述固體形態(tài)包括重量比小于 95%，或者小于90%，或者小于80 %，或者小于70%，或者小于60 %，或者小于50%，或者小 于40%，或者小于30%，或者小于20%，或者小于10%，或者小于5%，或者小于3%，或者小 于1%的任何其他物理形態(tài)的式(I)化合物。
[0023] 本發(fā)明所提供的式（I)化合物的新晶型，包括晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV。所 述晶型溶解性好、吸濕性弱，并且在高溫(60°C)、高濕(畑為90% ±5%)和/或強光(4500+/- 500LUX)下穩(wěn)定，所述新晶型有利于儲存，符合藥物穩(wěn)定性的要求，因此，所述式（I)化合物 適合用于制備高生物利用度的藥物制劑。
[0024] 本發(fā)明還公開了一種制備晶型I至晶型IV的方法，所述方法包括將固態(tài)式（I)化合 物溶解于任一良溶劑中，形成溶液，通過降低溶液溫度或者除去部分溶劑或者往溶液中加 入一種反溶劑，形成晶體并收集。
[0025] 在一些實施例中，根據美國專利US 20110130410公開的內容，固體形態(tài)的化合物 是無定形或者DMS0溶劑合物，在一些實施例中，式（I)化合物是根據中國專利CN 03816160.5,公開的工藝進行制備。
[0026] 在一些實施例中，用良溶劑溶解式（I)化合物的方式對于所屬領域的技術人員來 說可能會有所改進，比如攬拌、加熱至回流、超聲或者震蕩或其組合。在一些實施例中，式 (I)化合物是通過攬拌和加熱混合物至回流的方式溶解。
[0027] 在一些實施例中，溶液溫度降低至-io°c-4(rc，結晶溫度為-io°c-4(rc。在某些實 施例中，晶體在室溫中形成。
[0028] 在一些實施例中，除去部分溶劑的方法包括蒸饋(常壓蒸饋或者真空蒸饋)或者蒸 發(fā)或其組合，在一些實施例中，除去溶劑的比例為溶液總體積的約20%到約90%，在具體實 施例中，除去溶劑的