比例為溶液總體積的約30%。
[0029] 在一些實施例中，公開式(I)化合物晶型的制備方法為:室溫下，將式（I)化合物溶 解于良溶劑中形成溶液，通過往溶液中加入一種反溶劑或者將該溶液加入到另一種反溶劑 中，形成晶體。
[0030] 式（I)化合物在反溶劑中的溶解度比在良溶劑中低，所述溶解度差異為基于良溶 劑中溶解度的約10%，或者約20%，或者約30%，或者約40%，或者約50%，或者約60%，或 者約70%，或者約80%，因此，本發(fā)明中的術(shù)語"反溶劑"是相對"良溶劑"而言，反溶劑可W 是極性或者非極性溶劑。
[0031] 在一些實施例中，加入足量的晶種W獲得式（I)化合物的特定晶型，例如晶型I、晶 型II、晶型ΠΙ或者晶型IV。所述晶種是可能從具體實施例產(chǎn)生的一個更大的相同或者不同 晶型中的一個單一晶體，小的單一晶體和大晶體是同種固體形態(tài)。在一些實施例中，小的單 一晶體和大晶體是不同固體形態(tài)。
[0032] 通過真空過濾、重力過濾、抽濾或其組合來分離和/或純化晶體，被分離出來的晶 體會帶有一些母液，因此，分離出的晶體會用適當(dāng)?shù)娜軇┫赐浚缓蟾稍?。在某些實施例中?分離出的晶體用結(jié)晶的溶劑或者水洗涂。
[0033] 良溶劑或者反溶劑將是一種或多種極性溶劑、一種或多種非極性溶劑或其組合， 所述的良溶劑或者反溶劑選自二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基亞諷(DMS0)、N-甲基-2-化咯燒 酬(NMP)、水、醇溶劑、酸溶劑、酬類溶劑、醋類溶劑、芳控類溶劑、燒控類溶劑、臘類溶劑和其 組合，所述醇溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1，1， 1- Ξ氯-2-甲基-2-丙醇和其任意組合;所述的酸溶劑選自四氨巧喃（THF)、甲基叔下基酸 (MTBE)、1,4-二氧六環(huán)和其任意組合;所述的酬類溶劑可W選自丙酬、甲基乙基酬、4-甲基- 2- 戊酬和其任意組合;所述的醋類溶劑可W選自乙酸乙醋、乙酸異丙醋、乙酸正下醋、乙酸 叔下醋和其任意組合;所述的燒控類溶劑可W選自二氯甲燒、氯仿、正己燒、環(huán)己燒、戊燒庚 燒和其任意組合;所述的芳控類溶劑可W選自苯、甲苯和其任意組合;所述的臘類溶劑可W 選自乙臘、丙二臘和其任意組合。
[0034] 在一些實施例中，良溶劑或者反溶劑選自NMP、DMF、乙酸乙醋、水、甲醇、乙醇、乙二 醇、異丙醇、正丙醇、正下醇、叔下醇、THF、二氯甲燒、DMS0、乙酸乙醋、丙酬、乙臘和1,4-二氧 六環(huán)的一種或多種。
[0035] 在一些實施例中，良溶劑或者反溶劑選自二氯甲燒、甲醇、乙醇、丙酬、THF、醒P、 01尸、0〔1、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇、乙締01。、乙締醒？、0150、610山異丙醇、正下醇、叔下醇、正 丙醇、乙臘、乙酸異丙醋和正下酬的一種或多種。
[0036] 在一些實施例中，式（I)化合物的晶型I在良溶劑中形成，所述良溶劑選自甲醇、乙 醇、丙酬、THF、乙二醇、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲燒的一種或多種。
[0037] 在另外一些實施例中，式(I)化合物的晶型I能夠形成，所述良溶劑選自DMF、NMP或 者DMS0，所述反溶劑選自水、乙酸乙醋或者乙醇。
[0038] 在一些實施例中，式（I)化合物的晶型II能夠形成，所述良溶劑選自乙醇、異丙醇、 正下醇、乙二醇或者叔下醇的一種或多種。
[0039] 在另外一些實施例中，式（I)化合物的晶型II能夠形成，所述良溶劑是DMS0,所述 反溶劑是水。
[0040] 在一些實施例中，本發(fā)明提供一種制備式（I)化合物的晶型I的方法，包括在7(TC 至90°C條件下，往70°C至90°C水中緩慢加入中加入式（I)化合物DMS0溶液，溶液全部加入 后，降低溫度至25°C或者25°C W下，攬拌溶液化至2地。
[0041] 在一些實施例中，式(I)化合物的晶型ΠΙ能夠形成，所述良溶劑選自正丙醇、1,4- 二氧六環(huán)、乙臘或者乙酸異丙醋的一種或多種。
[0042] 在另外一些實施例中，式（I)化合物的晶型III能夠形成，所述良溶劑為NMP、DMS0 或者DMF，所述反溶劑為水、乙醇和其任意組合。
[0043] 在一些實施例中，式(I)化合物的晶型IV能夠形成，所述良溶劑為下酬。
[0044] 在一些實施例中，式（I)化合物的晶型I能夠形成，方法包括:往乙醇中加入式（I) 化合物，將混合物加熱至約50°C至回流形成溶液，冷卻溶液，除去部分溶劑使形成晶體，室 溫下攬拌溶液約0.化至36h，收集晶體。
[0045] 在一些實施例中，式(I)化合物的晶型II能夠形成，方法包括:往乙醇中加入式(I) 化合物，將混合物加熱至約50°C至回流形成溶液，緩慢冷卻溶液至室溫，密封溶液，攬拌溶 液約化至30化，收集晶體。
[0046] 在一些實施例中，式（I)化合物的晶型I能夠形成，方法包括:將式（I)化合物與1， 4-二氧六環(huán)混合，加熱混合物至lore使其形成溶液，待溶液冷卻至室溫后，敞開攬拌，自然 蒸發(fā)一段時間，然后密封，攬拌溶液約化至30化，收集晶體。
[0047] 在一些實施例中，式（I)化合物的晶型III能夠形成，方法包括:將式（I)化合物與 1，4-二氧六環(huán)混合，加熱并攬拌混合液至回流，使固體完全溶解形成溶液，緩慢冷卻至室溫 后，然后密封，攬拌溶液約化至30化，收集晶體。
[0048] 在一些實施例中，式（I)化合物的晶型I能夠形成，方法包括:往燒瓶中加入式（I) 化合物與乙二醇的混合物，加熱并攬拌混合物至約140°C，使固體完全溶解形成溶液，待溶 液冷卻至室溫后，敞開攬拌，自然蒸發(fā)一段時間，然后密封，攬拌溶液約化至30化，收集晶 體。
[0049] 在一些實施例中，式(I)化合物的晶型II能夠形成，方法包括:往燒瓶中加入式(I) 化合物與乙二醇的混合物，加熱并攬拌混合物至約140°C，使固體完全溶解形成溶液，緩慢 冷卻至室溫后，然后密封，攬拌溶液約化至30化，收集晶體。
[0050] 根據(jù)所述的式(I)化合物晶型的制備方法，基本上純凈的晶型I、晶型II、晶型III、 晶型IV可W通過轉(zhuǎn)化任意晶型的式（I)化合物得到特定晶型。
[0051] 所述的式（I)化合物晶型的制備方法簡單，條件溫和，符合工廠GMP生產(chǎn)要求，適合 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0052] 本發(fā)明公開的式(I)化合物的無定形基本上是純凈的，其X-射線粉末衍射圖如圖9 所示，在一些實施例中，無定形通過噴霧干燥方法制備得到。
[0053] 本發(fā)明中的術(shù)語"噴霧干燥"通常是指包括將液體分散成小液滴(霧化)使混合物 中溶劑快速除去的制備方法。
[0054] 包含有本發(fā)明所述式（I)化合物新晶型或者無定形的藥物制劑，用于治療屯、血管 疾病，高血壓，血栓栓塞性疾病，局部缺血和性功能勃起障礙。
[0055] 本發(fā)明所述式（I)化合物新晶型或者無定形，用于治療屯、血管疾病，高血壓，血栓 栓塞性疾病，局部缺血和性功能勃起障礙。
[0056] 本發(fā)明進一步提供所述新晶型或者無定形的式(I)化合物，用于治療屯、血管疾病， 高血壓，血栓栓塞性疾病，局部缺血和性功能勃起障礙。
[0057] 本發(fā)明進一步提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的式（I)化 合物晶型和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或輔料，所述晶型為晶型I、晶型II、晶型III、 晶型IV。
[0058] 本發(fā)明提供一種藥學(xué)組合物，所述藥學(xué)組合物包含一種藥學(xué)上可接受的載體和一 種治療有效量的式(I)化合物的無定形。
[0059] 本發(fā)明公開的藥學(xué)組合物通過壓縮成劑型給藥，例如片劑、膠囊(所述的每一粒膠 囊包含緩慢釋放或者定時釋放的組分）、丸劑、散劑、町劑、反絮凝劑、糖漿或乳劑，也可靜脈 給藥(輸液）、腹腔注射、皮下注射、肌肉注射。
[0060] 本發(fā)明所述的劑型為所屬領(lǐng)域的公知常識，制劑可W是單獨給藥，通常也可W與 藥學(xué)載體一起給藥，所述藥學(xué)載體根據(jù)給藥方式或者藥房標(biāo)準(zhǔn)選擇。通常采用適當(dāng)?shù)臒o毒 的惰性藥用輔料，包括載體(比如微晶纖維素）、溶劑（比如聚乙二醇）、乳化劑(例如十二燒 基硫酸鋼）、崩解劑(例如聚乙締化咯燒酬）、合成的和自然的生物聚合物(例如白蛋白）、穩(wěn) 定劑(例如維C的抗氧化劑）、著色劑(例如氧化鐵的無機顏料)或者矯味劑和/或掩味劑。在 適當(dāng)情況下，微囊劑型中的一種或多種本發(fā)明公開的載體中可W存在式（I)化合物的活性 成分。
[0061] 式(I)化合物的有效量為相對藥物組合物總重量的約0.1 %到約99.5%，在一些實 施例中，式(I)化合物的量可W為約0.5%到約95%。
[0062] 在一些實施例中，上述的藥物組合物也可W包括除式（I)化合物晶型外的其他的 活性成分。
【附圖說明】
[0063] 為了更好地理解和領(lǐng)會本發(fā)明的上述實施例及其附加實施例，W下將結(jié)合附圖參 考：
[0064] 圖1示式(I)化合物晶型I的X-射線粉末衍射圖；
[0065] 圖2示式（I)化合物晶型I的差示掃描量熱圖（DSC);
[0066] 圖3示式(I)化合物晶型II的X-射線粉末衍射圖；
[0067] 圖4示式（I)化合物晶型II的差示掃描量熱圖（DSC);
[0068] 圖5示式(I)化合物晶型ΠI的X-射線粉末衍射圖；
[0069] 圖6示式（I)化合物晶型ΙΠ 的差示掃描量熱圖（DSC);
[0070] 圖7示式(I)化合物晶型IV的X-射線粉末衍射圖；
[0071] 圖8示式（I)化合物晶型IV的差示掃描量熱圖（DSC);
[0072] 圖9示式(I)化合物無定形的X-射線粉末衍射圖。
[0073] 發(fā)明詳述
[0074] 在詳細(xì)描述本發(fā)明之前聲明，本發(fā)明不局限于具體實施例方法，可W是其可能存 在的變化，本發(fā)明所用的術(shù)語可W被理解只為具體描述本發(fā)明為目的，并不理解為對本發(fā) 明的附加限制。
[0075] 運里引用的所有出版物、專利和專利申請，不論在前或者在后，全部合并為參考文 獻。然而，出版物在運里被引用是為了描述和公開草案，出版物中公開的試劑可能與本發(fā)明 內(nèi)容相關(guān)。但不能被