起始原料消耗掉且形成 了期望的產(chǎn)物。用乙酸乙酯（25mL)和水(25mL)稀釋反應(yīng)混合物。分離層并且用乙酸乙酯（3 X25mL)萃取水層。合并有機(jī)層并且濃縮至干燥。殘留物懸浮在2:1的甲基叔丁基醚/庚烷 (30mL)中，攪拌1小時(shí)并過(guò)濾。所述固體用2:1的甲基叔丁基醚/庚烷(20mL)漂洗并且進(jìn)一步 在室溫（大約22°C)下在真空中干燥以提供白色固體（7.80g，80%):mp 83-851^?匪R (400MHz，DMS0-d6)Sl2.90(s，lH)，9.59(s，lH)，8.02(s，lH)，2.82(t，J=7.2Hz，2H)，2.76-2.69(m，2H)，2.66(t，J = 7.1Hz，2H)，2.62-2.48(m，2H);13C NMR(101MHz，DMS0-d6)Sl68.97， 129.95，126.60(q，J = 277.4Hz)，123.42，116.60,35.23,33.45(q，J = 27.3Hz)，26.85， 23.03(qJ = 3.4Hz)；EIMS m/z 301([M] + )〇
[0032]實(shí)施例3 3-((3,3,3_三氟丙基)硫)丙酸：
[0034] 向1000-mL、3-口圓底燒瓶中注入3-溴丙酸(500mg，3 · 27mmol)和甲醇（10mL)，加入 氫氧化鉀(403mg，7.19mmol)，然后加入3，3,3-三氟丙烷-1-硫(468mg，3.60mmol)。該混合物 在50 °C下加熱4小時(shí)，之后用2N的鹽酸酸化并且用甲基叔丁基醚(2 X 10mL)萃取。將有機(jī)層 濃縮至干燥以提供淺黃色油（580mg，88%) :? 匪R(400MHz，CDCl3)S2.83(td，J = 7.1， 0·9Hz，2H)，2·78-2·64(m，4H)，2·48-2·32(m，2H)。
[0035] 3-( (3，3,3-三氟丙基)硫)丙酸的選擇性合成路線：向lOOmL不銹鋼P(yáng)arr反應(yīng)器中 注入偶氮二異丁腈(〇.231g，1.41mmol)、甲苯(45mL)、3_疏基丙酸(3.40g，32.0mmol)和苯辛 酮(526.2mg)作為內(nèi)標(biāo)，用氮?dú)馇逑床⑶覚z查壓力。用干冰冷卻反應(yīng)器并且將3,3,3_三氟丙 烯(3.1g，32.3mmol)壓縮到反應(yīng)器中。除去冰浴并且將反應(yīng)器加熱到60°C且攪拌27小時(shí)。通 過(guò)使用苯辛酮內(nèi)標(biāo)測(cè)定反應(yīng)器內(nèi)部產(chǎn)率為80%。釋放壓力并且從反應(yīng)器中除去粗混合物。 通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮混合物并且加入50mL 10%的氫氧化鈉。用甲基叔丁基醚(50mL)洗滌該 溶液，然后用6N的鹽酸酸化到pH~1。用100mL甲基叔丁基醚萃取產(chǎn)物，在硫酸鎂上干燥，過(guò) 濾并且濃縮以獲得作為油的粗制標(biāo)題化合物(5.34g，26.4mmol，83%，GC上87.5面積％ ):咕 NMR(400MHz，CDCl3)S2.83(td，J = 7.1，0.9Hz，2H)，2.76-2.64(m，4H)，2.47-2.30(m，2H);13C NMR(101MHz，CDCl 3)Sl77.68，125.91(q，J = 277.1Hz)，34.58(q，J = 28.8Hz)，34.39,26.63， 24.09(q，J = 3.3Hz);19F NMR(376MHz，CDC13)S-66.49。
[0036] 3-( (3，3，3-三氟丙基)硫)丙酸的選擇性合成路線：向250mL三口圓底燒瓶中注入 甲苯(81mL)并且用干冰/丙酮浴冷卻到<-50°C。將3,3,3_三氟丙烯（10.28g，107.0mmolg! 入溶劑中并且除去冰浴。添加3-巰基丙酸(9.200g，86.70mmol)和2，2-二甲氧基-2-苯基苯 乙酮（1.07(^，4.170臟〇1)并且開啟（起始溫度:-24°〇長(zhǎng)波長(zhǎng)燈（36611111，4瓦1^燈）。由于用 燈加熱，反應(yīng)達(dá)到27.5°C的溫度。該反應(yīng)在黑光下攪拌4小時(shí)。4小時(shí)后關(guān)閉黑光并且通過(guò)旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)(41°C，6mm Hg)濃縮反應(yīng)獲得淡黃色油（18.09g，51:1的線型:支化異構(gòu)體，GC內(nèi)標(biāo)分 析為90wt %線型異構(gòu)體，16.26g有效，93 % )。將粗制原料溶解于10 %的氫氧化鈉 w/w (37.35g)中并且用甲苯(30mL)洗滌以除去非極性雜質(zhì)。用鹽酸（2N，47.81g)將水層酸化到 pH~2-3并且用甲苯(50mL)萃取。用水(40mL)洗滌有機(jī)層并且在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾，并且 通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮以獲得淡黃色油（14.15 8,34:1的線型：支化異構(gòu)體，6(：內(nèi)標(biāo)分析為 94wt %的線型異構(gòu)體，13.26g有效，76% )。
[0037] 3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酸的選擇性合成路線：向100mL不銹鋼P(yáng)arr反應(yīng)器中 注入3-巰基丙酸(3.678,34.6111111〇1)、甲苯(30.268)和2,2'-偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基） 戊內(nèi)腈(￥-70,0.5438，1.76111111〇1)并且用干冰/丙酮浴冷卻反應(yīng)器，用氮?dú)馇逑矗⑶覚z查壓 力。通過(guò)移液槍添加3，3，3-三氟丙烯(3.20g，33.3mmol)并且允許反應(yīng)加熱到20°C。24小時(shí) 后，該反應(yīng)加熱到50°C1小時(shí)以分解任何殘留的V-70引發(fā)劑。允許將反應(yīng)冷卻到室溫。通過(guò) 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮溶液以提供標(biāo)題化合物(6.80g，通過(guò)GC內(nèi)標(biāo)分析為77.5wt%的線型異構(gòu)體， 5.27g有效，76%，GC分析為200:1的線型:支化，氟NMR分析為40:1的線型:支化）。
[0038]實(shí)施例4甲基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酸酯(化合物7.1):
[0040] 向100mL不銹鋼P(yáng)arr反應(yīng)器中注入偶氮二異丁腈(0 · 465g，2 · 83mmo 1)、甲苯(60mL) 和甲基-3-巰基丙酸酯(7.4(^，61.6!11111〇1)，用氮?dú)馇逑床⑶覚z查壓力。用干冰冷卻反應(yīng)器并 且將3，3，3-三氟丙烯(5.70g，59.3mmol)壓縮到反應(yīng)器中。除去冰浴，將反應(yīng)器加熱到60°C 并且攪拌24小時(shí)。關(guān)閉加熱并且使反應(yīng)保持室溫過(guò)夜。從反應(yīng)器中移去混合物并且濃縮為 黃色液體。通過(guò)真空蒸餾（2Torr，85 °C)蒸餾液體并且收集三個(gè)餾分：餾分1(1. 3g， 6 · 0lmmol，10%，GC分析為70 · 9面積％ )，餾分2(3 · 7g，17 · lmmol，29 %，GC分析為87面積％ )， 以及餾分3(4 · 9g，22 · 7mmol，38%，GC分析為90 · 6面積％ ):咕 NMR(400MHz，ΟΧη3)δ3 · 71 (s， 3H)，2.82，（td，J = 7.3,0.7Hz，2H)，2.75-2.68(m，2H)，2.63(td，J = 7.2,0.6Hz，2H)，2.47-2.31(m，2H);13C NMR(101MHz，CDCl3)Sl72.04，125.93(q，J = 277.2Hz)，51.86,34.68(q，J = 28.6Hz)，34.39,27.06,24.11(q，J = 3.3Hz);19F NMR(376MHz，CDC13)S-66.53。
[0041] 甲基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酸酯的選擇性合成路線：向500mL三口圓底燒瓶 中注入甲苯(200mL)并且用干冰/丙酮浴冷卻到<-50°C。通過(guò)鼓泡使氣體穿過(guò)冷卻的溶劑而 將3,3,3_三氟丙烯(21.8g，227mmol)壓縮到反應(yīng)中并且除去冰浴。加入甲基-3-巰基丙酸酯 (26.88,223!11111〇1)和2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(2.728，10.61111111〇1)并且開啟防止在2厘 米玻璃壁中的UVP燈(4瓦)到長(zhǎng)波功能(366納米）。由于用燈加熱，反應(yīng)達(dá)到35°C的溫度。4小 時(shí)后，所有的三氟丙烯被消耗掉或從反應(yīng)中沸騰出來(lái)。關(guān)閉燈并且反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。 22小時(shí)后，在室溫下將更多的三氟丙烯(3. lg)鼓泡穿過(guò)混合物并且開啟燈光額外2小時(shí)。反 應(yīng)轉(zhuǎn)化93%所以不再添加三氟丙烯。關(guān)閉燈并且旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上(40°C，20t 〇rr)濃縮混合物 獲得黃色液體(45.7g，21.3:1的線型:支化異構(gòu)體，GC內(nèi)標(biāo)分析測(cè)定為75wt %的純線型異構(gòu) 體，34.3g有效，71 %的鍋內(nèi)產(chǎn)率）。
[0042]甲基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酸酯的選擇性合成路線：向100mL不銹鋼P(yáng)arr反 應(yīng)器中注入甲基-3-巰基丙酸酯（4.15g，34.5mmol)，甲苯（30.3g)和2,2'_偶氮二(4-甲氧 基-2,4-二甲基)戊內(nèi)腈(￥-70,0.5318，1.72111111〇1)并且用干冰/丙酮浴冷卻，用氮?dú)馇逑床?且檢查壓力。通過(guò)移液槍加入3，3，3-三氟丙烯（3.40g，35.4mmol)并且允許反應(yīng)加熱到20 °C。23小時(shí)后，將反應(yīng)加熱到50°C 1小時(shí)以分解任何殘留的V-70引發(fā)劑。允許反應(yīng)冷卻到室 溫。濃縮溶液以提供標(biāo)題化合物(7.01 g，66 %，GC內(nèi)標(biāo)分析為70.3wt %的線型異構(gòu)體，4.93g 有效，66 %，GC分析為24:1的線型:支化，氟NMR分析為18:1的線型:支化）。
[0043] 實(shí)施例5N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-3-((3,3，3_三氟丙基)硫)丙酰 胺(化合物5.3):
[0045] 向 100mL、3-口圓底燒瓶中注入碘化亞銅（1)(0.3438，1.8〇!11111〇1)，乙腈（5〇1^)小， Ν' -二甲基乙燒_1，2_二胺(0 · 318g，3 · 61mmol)，N_(3_氣-1H-P比挫_4_基）_3_( (3，3，3_二氣 丙基)硫)丙酰胺(2.728,9.02臟〇1)，1(2(：03(2.498，18.0111〇1)和3-溴吡啶（1.71 8，10.8臟〇1)。 用氮?dú)馇逑椿旌衔锶尾⑶壹訜岬?0°C4小時(shí)，此時(shí)點(diǎn)薄層層析分析(洗脫液：乙酸乙酯)表 明僅有痕量的起始原料殘留。通過(guò)Celke'時(shí)墊過(guò)濾混合物并且用乙腈( 20mL)清洗襯墊。將 濾液濃縮至干燥并且使用0-100%的乙酸乙酯/己烷作為洗脫液通過(guò)閃蒸柱層析純化殘留 物。包含純凈產(chǎn)物的餾分濃縮至干燥并且進(jìn)一步在真空下干燥以提供白色固體（1.82， 53%):mp 99-1021^? NMR(400MHz，DMS0-d6)S9.92(s，lH)，9.05(d，J = 2·7Ηζ，1Η)，8.86 (s，lH)，8.54(dd，J = 4.5，1.4Hz，lH)，8.21(ddd，J = 8.4,2.7，1.4Hz，lH)，7.54(dd，J = 8.4， 4·7Ηζ，1Η)，2.86(t，J = 7.3Hz，2H)，2.74(td，J = 6.5,5.6,4.2Hz，4H)，2.59(ddd，J=11.7， 9·7，7·4Hz，2H);13C 匪R(101MHz，DMS〇-d6)δ169·32，147·49，139·44，135·47，133·40， 126.60(q,J = 296Hz) ,125.49,124.23,122.30,120.00,35.18,33.42 (q,J = 27.2Hz), 26.77,23.05(q ,J = 3.3Hz)；EIMS m/z378( [M] + ) 〇
[0046] 實(shí)施例6N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-lH-吡唑-4-基)-N