低緩沖營養(yǎng)組合物及其用圖
【專利說明】低緩沖營養(yǎng)組合物及其用途
[0001] 本公開內(nèi)容總的來說涉及諸如嬰兒配方、人乳強(qiáng)化劑、兒童膳食補(bǔ)充劑等低緩沖 營養(yǎng)組合物的制備和用途。在某些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容提供用于支持抵抗受試者胃腸 道中細(xì)菌生長的方法、用于調(diào)節(jié)受試者的胃酸度的方法和/或用于提高受試者的胃排空速 率的方法，各方法包括將所述低緩沖營養(yǎng)組合物的至少一種給予受試者的步驟。此外，本公 開內(nèi)容提供通過在營養(yǎng)組合物中摻入具有特定的乳清：酪蛋白比率的蛋白質(zhì)源和PKa小于 約4的至少一種鹽以降低營養(yǎng)組合物的緩沖能力的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 許多腸內(nèi)病原體通過糞便-口腔途徑在人與人之間傳播。一般認(rèn)為胃分泌物的酸 性性質(zhì)通過在經(jīng)口攝入的病原體到達(dá)小腸或大腸（病原體在其中定居并引起疾病）之前將 其滅活，來提供針對腸內(nèi)病原體的有效宿主防御。
[0003] 母乳喂養(yǎng)的嬰兒比配方喂養(yǎng)的嬰兒遭受較少發(fā)作的胃腸感染。此外，幾項(xiàng)研 究表明，在奶瓶喂養(yǎng)的嬰兒中的餐后胃pH高于母乳喂養(yǎng)嬰兒的胃pH。此外，已知人乳 比牛乳和基于牛乳的嬰兒配方兩者具有較低的酸緩沖性質(zhì)（Bullen等人，"The Effect of 'Humanised' Milks and Supplemented Breast Feeding on the Faecal Flora of Infants ('人化'乳和補(bǔ)充母乳喂養(yǎng)對嬰兒的奠便菌群的作用），" J ifeoi ificroAioJ.， 10(4)， 1977， 403-413。
[0004] 因此，合乎需要的將是提供在其使自然水平的胃酸度有效滅活經(jīng)口攝入的病原菌 的能力方面更接近地類似于人乳的嬰兒配方。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 在一個實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及通過給予受試者緩沖強(qiáng)度為約9-約22的營 養(yǎng)組合物以支持抵抗受試者（特別是嬰兒）胃腸道中的細(xì)菌生長的方法，其中營養(yǎng)組合物 包含PKa低于約4的至少一種鹽。營養(yǎng)組合物可包含脂質(zhì)源、碳水化合物源、蛋白質(zhì)源、至 少一種益生元（prebiotic)、至少一種長鏈多不飽和脂肪酸源和/或介于約0. 2和約1. 8% (w/w)之間的選自葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、氯化鈣、磷酸鈣的至少一種鹽及其組合。在不同的實(shí) 施方案中，蛋白質(zhì)源可具有約55:45-約85:15的乳清：酪蛋白比率；在某些實(shí)施方案中，乳 清：酪蛋白比率可為約60:40-約80:20。在更具體的實(shí)施方案中，乳清：酪蛋白比率可為 約 60:40 或約 70:30 或約 80:20。
[0006] 在一些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容另外涉及用于調(diào)節(jié)受試者的胃酸度的方法，所述 方法包括將緩沖強(qiáng)度為約9-約22的營養(yǎng)組合物給予受試者的步驟，其中營養(yǎng)組合物包含 PKa低于約4的至少一種鹽和乳清：酪蛋白比率為約60:40-約80:20的蛋白質(zhì)組分。pKa 小于約4的至少一種鹽可選自葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣及其任何組合。
[0007] 在其它實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及降低營養(yǎng)組合物（例如嬰兒配方）的緩沖強(qiáng) 度至約9-約22的水平的方法。所述方法至少包括將⑴乳清：酪蛋白比率為約60:40-約 80:20的蛋白質(zhì)組分和（ii) pKa小于約4的至少一種鹽加入營養(yǎng)組合物中的步驟。在一些 實(shí)施方案中，PKa小于約4的至少一種鹽可選自葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣及其任何組合。
[0008] 在一些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容還涉及提高嬰兒的胃排空速率的方法。所述方法 至少包括將緩沖強(qiáng)度介于約9和約22之間的嬰兒配方給予嬰兒的步驟，其中嬰兒配方包含 PKa低于約4的至少一種鹽和乳清：酪蛋白比率為約60:40-約80:20的蛋白質(zhì)組分。pKa 小于約4的至少一種鹽可選自葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、氯化鈣、磷酸鈣及其任何組合。
[0009] 在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及包含脂肪或脂質(zhì)源、碳水化合物源、 乳清：酪蛋白比率為約60:40-約80:20的蛋白質(zhì)源和pKa低于約4的至少一種鹽的營 養(yǎng)組合物。在某些實(shí)施方案中，營養(yǎng)組合物另外包含至少一種益生元、至少一種益生菌 (probiotic)、至少一種植物性營養(yǎng)組分、至少一種長鏈多不飽和脂肪酸（LCPUFA)、至少一 種預(yù)膠化淀粉、至少一種果膠和/或適量的β -葡聚糖。
[0010] 在某一實(shí)施方案中，給予受試者營養(yǎng)組合物支持抵抗選自以下細(xì)菌的生長： 腸致病性大腸桿菌05： cWi) (EPEC)、腸聚集性大腸桿菌（EAEC)、阪崎克羅諾桿菌 (CrawoAacter (亦稱為阪崎氏腸桿菌和 / 或腸 道沙門氏菌e/7teric)。在一個實(shí)施方案中，營養(yǎng)組合物支持抵抗受試者胃腸 道中阪崎克羅諾桿菌和/或腸道沙門氏菌的生長或發(fā)育。
[0011] 附圖簡沐 圖1提供說明與人乳和基于各種乳的嬰兒配方相比本公開內(nèi)容的低緩沖營養(yǎng)組合物 的緩沖強(qiáng)度的示圖。
[0012] 圖2提供說明與人乳的幾個樣品和對照配方相比本公開內(nèi)容的低緩沖營養(yǎng)組合 物的緩沖強(qiáng)度的示圖。
[0013] 實(shí)施本發(fā)_的最佳方式 現(xiàn)在將詳細(xì)提及本公開內(nèi)容的實(shí)施方案，下文將給出其一個或多個實(shí)例。各個實(shí)例通 過解釋本公開內(nèi)容的營養(yǎng)組合物來提供，并非限制。實(shí)際上，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員會是顯而 易見的是，可在不偏離本公開內(nèi)容的范圍的情況下對本公開內(nèi)容的教義進(jìn)行各種修改和變 動。例如，作為一個實(shí)施方案的一部分闡明和描述的特征可與另一個實(shí)施方案一起使用以 產(chǎn)生又一個實(shí)施方案。
[0014] 因此，預(yù)期本公開內(nèi)容涵蓋落入隨附權(quán)利要求書的范圍的這類修改和變動及其等 同內(nèi)容。本公開內(nèi)容的其它目的、特征和方面公開于下面的詳細(xì)描述，或者從下面的詳細(xì)描 述來看是顯而易見的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員要了解，本論述只是示例性實(shí)施方案的描述，并 無意限制本公開內(nèi)容的更寬泛的方面。
[0015] "營養(yǎng)組合物"意指滿足受試者的營養(yǎng)需要的至少一部分的物質(zhì)或制劑。在整個公 開內(nèi)容中使用術(shù)語"營養(yǎng)品"、"營養(yǎng)配方"、"腸內(nèi)營養(yǎng)品"和"營養(yǎng)補(bǔ)劑"作為營養(yǎng)組合物的 非限制性實(shí)例。而且，"營養(yǎng)組合物"可指液體劑、散劑、凝膠劑、糊劑、固體劑、濃縮劑、混懸 劑或即用型的腸內(nèi)配方（enteral formulas)、口服配方、嬰兒配方、兒童受試者配方、兒童 配方、成長乳和/或成人配方。
[0016] "緩沖能力"描述了組合物或配方對抗pH變化的能力。本文所用術(shù)語"緩沖強(qiáng)度" 意指降低50毫升（mL)體積的液體組合物的pH從起始pH至pH 3所需要的0.1 M HCl的 體積。本文所用術(shù)語"低緩沖強(qiáng)度"或"低緩沖能力"意指約22或更低的緩沖強(qiáng)度。
[0017] "調(diào)節(jié)"或"調(diào)整"意指發(fā)揮改進(jìn)、控制和/或調(diào)節(jié)影響。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語 "調(diào)節(jié)"意指顯示增強(qiáng)或刺激作用。在其它實(shí)施方案中，"調(diào)節(jié)"意指顯示減弱或抑制作用。 在某些實(shí)施方案中，給予本公開內(nèi)容的營養(yǎng)組合物通過提高配方喂養(yǎng)嬰兒的胃酸度水平至 與母乳喂養(yǎng)嬰兒的胃酸度水平大致相同的水平來調(diào)節(jié)受試者（例如配方喂養(yǎng)嬰兒）的胃酸 度。
[0018] 術(shù)語"腸內(nèi)"意指通過或在胃腸道或消化道內(nèi)可遞送的。"腸內(nèi)給予"包括經(jīng)口進(jìn) 食、胃內(nèi)進(jìn)食、經(jīng)幽門給予或任何其它進(jìn)入消化道的給予。"給予"比"腸內(nèi)給予"更廣義，包 括胃腸外給予、經(jīng)口給予和/或通過其使物質(zhì)進(jìn)入受試者身體的任何其它給予途徑。
[0019] "兒童受試者"意指小于13歲的人。在一些實(shí)施方案中，兒童受試者是指介于出生 和8歲之間的人類受試者。在其它實(shí)施方案中，兒童受試者是指介于1和6歲之間的人類 受試者。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，兒童受試者是指介于6和12歲之間的人類受試者。術(shù) 語"兒童受試者"可指如下所述的嬰兒（早產(chǎn)兒或足月兒）和/或兒童。
[0020] "嬰兒"意指年齡范圍從出生到不滿1歲的人類受試者，包括0-12個月校正年齡 的嬰兒。短語"校正年齡"意指嬰兒的實(shí)足年齡減嬰兒提早出生的時間量。因此，如果嬰兒 受孕至足月，則校正年齡是嬰兒的年齡。術(shù)語嬰兒包括低出生體重嬰兒、非常低出生體重嬰 兒、極低出生體重嬰兒和早產(chǎn)兒。"早產(chǎn)兒"意指在妊娠第37周結(jié)束前出生的嬰兒。"晚期 早產(chǎn)兒"意指在妊娠第34周和第36周之間形成的嬰兒。"足月兒"意指在妊娠第37周結(jié)束 后出生的嬰兒。"低出生體重嬰兒"意指出生稱重小于2500克（約5 lb，8盎司）的嬰兒。 "非常低出生體重嬰兒"意指出生稱重小于1500克（約3 lb，4盎司）的嬰兒。"極低出生 體重嬰兒"意指出生稱重小于1000克（約2 Ib，3盎司）的嬰兒。
[0021] "兒童"意指年齡范圍為12個月到約13歲的受試者。在一些實(shí)施方案中，兒童是 年齡介于1和12歲之間的受試者。在其它實(shí)施方案中，術(shù)語"兒童"是指介于1和約6歲 之間或介于約7和約12歲之間的受試者。在其它實(shí)施方案中，術(shù)語"兒童"是指介于12個 月和約13歲之間的任何年齡范圍。
[0022] "兒童營養(yǎng)制品"是指滿足兒童營養(yǎng)需要的至少一部分的組合物。成長乳是兒童營 養(yǎng)制品的一個實(shí)例。
[0023] 術(shù)語"水解度"是指肽鍵通過水解方法斷裂的程度。
[0024] 術(shù)語"部分水解的"意指具有大于0%但小于約50%的水解度。
[0025] 術(shù)語"充分水解的"意指具有大于或等于50%的水解度。
[0026] 術(shù)語"不含蛋白質(zhì)"意指不含可測量的量的蛋白質(zhì)，如通過標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)檢測方法例 如十二烷基（月桂基）硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE)或大小排阻色譜法測量。 在一些實(shí)施方案中，營養(yǎng)組合物基本不含蛋白質(zhì)，其中"基本不含"在下文中定義。
[0027] "嬰兒配方"意指滿足嬰兒營養(yǎng)需要的至少一部分的組合物。在美國，21 C. F. R.第 100、106和107章頒布的聯(lián)邦法規(guī)規(guī)定了嬰兒配方的含量。這些法規(guī)限定了常量營養(yǎng)物、維 生素、礦物質(zhì)和其它成分水平以盡力模擬人母乳的營養(yǎng)和其它性質(zhì)。
[0028] 術(shù)語"成長乳"是指預(yù)期用作不同飲食的一部分以支持年齡介于約1和約6歲之 間的兒童的正常成長和發(fā)育的一大類營養(yǎng)組合物。
[0029] "基于乳的"意指包含從哺乳動物乳腺中吸取或提取的至少一種組分。在一些實(shí)施 方案中，基于乳的營養(yǎng)組合物包含來源于馴養(yǎng)的有蹄動物、反芻動物或其它哺乳動物的乳 的組分或其任何組合。此外，在一些實(shí)施方案中，基于乳的意指包含牛的酪蛋白、乳清、乳糖 或其任何組合。此外，"基于乳的營養(yǎng)組合物"可指包含本領(lǐng)域已知的任何來源于乳的或基 于乳的制品的任何組合物。
[0030] "營養(yǎng)完全的"意指可用作唯一的營養(yǎng)來源的組合物，其會供應(yīng)基本上所有每日必 需量的維生素、礦物質(zhì)和/或痕量元素以及蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)。實(shí)際上，"營養(yǎng)完全 的"描述了提供支持受試者的正常成長和發(fā)育所需要的足量的碳水化合物、脂質(zhì)、必需脂肪 酸、蛋白質(zhì)、必需氨基酸、條件必需氨基酸、維生素、礦物質(zhì)和能量的組合物。
[0031] 因此，按定義，對早產(chǎn)兒是"營養(yǎng)完全的"的營養(yǎng)組合物會提供早產(chǎn)兒生長所必需 的質(zhì)量上和數(shù)量上足量的碳水化合物、脂質(zhì)、必需脂肪酸、蛋白質(zhì)、必需氨基酸、條件必需氨 基酸、維生素、礦物質(zhì)和能量。
[0032] 按定義，對足月兒是"營養(yǎng)完全的"的營養(yǎng)組合物會提供足月兒生長所必需的質(zhì)量 上和數(shù)量上足量的全部碳水化合物、脂質(zhì)、必需脂肪酸、蛋白質(zhì)、必需氨基酸、條件必需氨基 酸、維生素、礦物質(zhì)和能量。
[0033] 按定義，對兒童是"營養(yǎng)完全的"的營養(yǎng)組合物會提供兒童生長所必需的質(zhì)量上和 數(shù)量上足量的全部碳水化合物、脂質(zhì)、必需脂肪酸、蛋白質(zhì)、必需氨基酸、條件必需氨基酸、 維生素、礦物質(zhì)和能量。
[0034] 當(dāng)用于營養(yǎng)物時，術(shù)語"必需的"是指機(jī)體不能以足夠用于正常生長并維持健康的 量合成因此必需通過飲食供應(yīng)的任何營養(yǎng)物。術(shù)語"條件必需的"當(dāng)用于營養(yǎng)物時意指在 當(dāng)機(jī)體無法獲得足量的前體化合物以進(jìn)行內(nèi)源合成的條件時，營養(yǎng)物必需通過飲食供應(yīng)。
[0035] "益生菌"意指對宿主健康發(fā)揮有益作用、具有低致病性或無致病性的微生物。
[0036] 術(shù)語"滅活益生菌"意指其中所提及的益生菌的代謝活動或繁殖能力已被減弱或 破壞的益生菌。然而，"滅活益生菌"在細(xì)胞水平上的確仍保持其生物乙二醇-蛋白質(zhì)和 DNA/RNA結(jié)構(gòu)的至少一部分。本文所用術(shù)語"滅活"與"無活力"同義。
[0037] "益生元"意指通過選擇性地刺激消化道中可改善宿主健康的一種或有限數(shù)量的 細(xì)菌的生長和/或活性而有益地影響宿主的不能消化的食物成分。
[0038] "植物性營養(yǎng)物"意指天然存在于植物中的化合物。植物性營養(yǎng)物可包括在任何 植物來源的物質(zhì)或提取物中。術(shù)語"植物性營養(yǎng)物"包括由植物產(chǎn)生的幾大類化合物，例如 多酚化合物、花色素苷、原花色素和黃烷-3-醇（即兒茶素、表兒茶素），且可來源于例如水 果、種子或茶提取物。此外，術(shù)語植物性營養(yǎng)物包括所有的類萌蘿卜素、植物留醇、硫醇和其 它植物來源的化合物。此外，正如技術(shù)人員應(yīng)了解的，除蛋白質(zhì)、纖維或其它植物來源的組 分以外，植物提取物可包括植物性營養(yǎng)物，例如多酚。因此，例如，除其它植物來源的物質(zhì)以 外，蘋果或葡萄籽提取物可包括有益的植物性營養(yǎng)組分，例如多酚。
[0039] "β_葡聚糖"意指所有的β_葡聚糖，包括特定類型的β_葡聚糖，例如 0-1，3-葡聚糖或0-1，3;1，6-葡聚糖。而且，0-1，3;1，6-葡聚糖是0-1，3-葡聚糖的一 種類型。因此，術(shù)語" β -1，3-葡聚糖"包括β -1，3; 1，6-葡聚糖。
[0040] "果膠"意指包含可存在于植物細(xì)胞壁中的半乳糖醛酸的任何天然存在的寡糖或 多糖。具有各種物理和化學(xué)性質(zhì)的不同類型和等級的果膠是本領(lǐng)域已知的。實(shí)際上，果膠 的結(jié)構(gòu)在植物之間、在組織之間和甚至在單細(xì)胞壁內(nèi)可顯著變化。一般而言，果膠由帶負(fù)電 荷的酸性糖（半乳糖醛酸）構(gòu)成，酸性基團(tuán)的一些呈甲酯基團(tuán)的形式。果膠的酯化度是與 被甲醇酯化的吡喃半乳糖基糖醛酸單元連接的羧基的百分比的度量。
[0041] 酯化度小于50% (即少于50%的羧基被甲基化形成甲酯基團(tuán)）的果膠被歸類為低 酯、低甲氧基或低甲基化（"LM"）果膠，而酯化度為50%或更高（即多于50%的羧基被甲基 化）的果膠被歸類為高酯、高甲氧基或高甲基化（"HM"）果膠。極低（"VL"）果膠，一類 低甲基化果膠，具有小于約15%的酯化度。
[0042] "病原體"意指引起疾病狀態(tài)或病理綜合征的生物體。病原體的實(shí)例可包括細(xì)菌、 病毒、寄生物、真菌、微生物或其組合。
[0043] 本文所用的所有百分比、部分（parts)和比率以總制劑的重量計(jì)算，除非另有說 明。
[0044] 規(guī)定為"每日"給予的所有量可按在24小時時間進(jìn)程內(nèi)給予的1個單位劑量、以 單次份量（serving)或兩個或多個劑量或份量遞送。
[0045] 本公開內(nèi)容的營養(yǎng)組合物可基本不含本文描述的任何任選或所選的成分，條件是 剩余營養(yǎng)組合物仍含有本文描述的所有所需成分或特征。在這種情況下，除非另有說明，否 則術(shù)語"基本不含"意指所選擇的組合物可含有小于有用量的任選成分，通常按重量計(jì)小于 0. 1%，此外包括按所述任選或所選的成分重量計(jì)0%。
[0046] 對本公開內(nèi)容的單數(shù)特性或限制的所有提及應(yīng)包括相應(yīng)的復(fù)數(shù)特性或限制，反之 亦然，除非另有說明或在作出提及的上下文中明確說明與之相反。
[0047] 可以任何順序進(jìn)行本文所采用的方法或過程步驟的所有組合，除非另有說明或在 作出所提及的組合的上下文中明確說明與之相反。
[0048] 本公開內(nèi)容的方法和組合物（包括其組分），可包含本文所述實(shí)施方案的必需要 素和限制以及本文或別處描述的