其抗體衍生 物為HER-1抑制劑和/或HER-2抑制劑。這樣的例子包括但不限于人源化抗體曲妥單抗和 赫賽汀。
[0073] 本發(fā)明的一方面，所述治療劑為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑。這種制劑的例子包括，但不限 于：塞來考昔、二甲基-塞來考昔和硼放射致敏劑（即萬珂（硼替佐米））。
[0074] 本發(fā)明的另一方面，抗癌藥物是抗代謝物制劑，所述抗代謝物制劑抑制代謝物 (即，作為正常新陳代謝的一部分的另一化學(xué)物質(zhì)）的使用，在癌癥治療中，抗代謝物干擾 DNA生成，由此干擾細(xì)胞分裂和腫瘤生長。這些制劑的非限制性例子是基于葉酸的制劑，即 二氫葉酸還原酶抑制劑，例如氨蝶呤、甲氨蝶呤和培美曲塞；胸苷酸合成酶抑制劑，例如雷 替曲塞、培美曲塞；基于嘌呤的制劑，即腺苷脫氨酶抑制劑，例如噴司他丁、巰基嘌呤（例如 硫鳥嘌呤和巰嘌呤）、鹵代/核苷酸還原酶抑制劑（例如克拉屈濱、氯法拉濱、氟達(dá)拉濱）或 鳥嘌呤/鳥苷：巰基嘌呤（例如硫鳥嘌呤）；或基于嘧啶的制劑，即胞嘧啶/胞苷：去甲基化 (hypomethylating)劑（例如阿扎胞苷和地西他濱）、DNA聚合酶抑制劑（例如阿糖胞苷）、 核苷酸還原酶抑制劑（例如吉西他濱）或胸腺嘧啶/胸苷：胸苷酸合成酶抑制劑（例如氟 尿嘧啶（5-FU))。
[0075] 氟尿嘧啶（5-FU)屬于稱作基于嘧啶的抗代謝物的治療藥物家族。5-FU轉(zhuǎn)化 成不同的細(xì)胞毒素代謝物，然后所述細(xì)胞毒素代謝物摻入DNA和RNA中，從而誘導(dǎo)細(xì)胞 周期停止和細(xì)胞凋亡。所述氟尿嘧啶是嘧啶類似物，其轉(zhuǎn)化成不同的細(xì)胞毒素代謝物， 然后所述細(xì)胞毒素代謝物摻入DNA和RNA中，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期停止和細(xì)胞凋亡?；?學(xué)等同物為導(dǎo)致DNA復(fù)制破壞的嘧啶類似物。化學(xué)等同物在S期抑制細(xì)胞周期進(jìn)程引 起細(xì)胞周期的破壞并因此凋亡。5-FU的等同物包括其前藥、類似物和衍生物，例如在 Papamicheal(1999)The0ncologist 4:478-487 中描述的 5' -脫氧 _5_ 氟尿苷（去氧氟尿 苷（doxifluroidine))、l-四氫呋喃基-5-氟尿喃啶（呋氟脲喃啶）、卡培他濱（希羅達(dá)）、 S-l (MBMS-247616,由替加氟和兩個調(diào)節(jié)器組成、5-氯-2, 4-二羥基吡啶和氧嗪酸鉀）、雷替 曲噻（拓優(yōu)得）、諾拉曲塞（Thymitaq，AG337)、LY231514 和 ZD9331。
[0076] 卡培他濱和替加氟是5-FU的化學(xué)等同物的例子。它們是（5-FU)的前藥，在三個 酶促步驟的途徑之后它們通過腫瘤-特異性嘧啶磷酸化酶轉(zhuǎn)化成活性形式和兩個中間代 謝物（5' -脫氧-5-氟胞啶（5' -DFCR)和5' -脫氧-5-氟尿苷（5' -DFUR))。卡培他濱由 羅氏以商標(biāo)Xeloda?銷售。
[0077] 甲酰四氫葉酸（亞葉酸）是用于癌癥治療的佐劑。它用于與5-FU協(xié)同聯(lián)合以改善 化療劑的療效。不受理論的束縛，人們認(rèn)為甲酰四氫葉酸的加入通過抑制胸苷酸合成酶提 高5-FU的療效。甲酰四氫葉酸已用作解毒劑來保護(hù)正常細(xì)胞不受高劑量的抗癌藥物甲氨 蝶呤的影響并且甲酰四氫葉酸已用于增加氟尿嘧啶（5-FU)和替加氟-尿嘧啶的抗腫瘤效 果。甲酰四氫葉酸也被稱為梓膠因子和亞葉酸媽制劑（Wellcovorin)。所述化合物的化學(xué) 名稱為L-谷氨酸N[4[[(2-氨基-5-甲酸基1，4, 5, 6, 7, 8六氫4氧6-pteridinyl)甲基] 氨基]苯甲酰]鈣鹽（1:1)。
[0078] 長春花生物堿的例子包括，但不限于：長春堿、長春新堿、長春氟寧、長春地辛和長 春瑞濱。
[0079] 紫杉燒的例子包括，但不限于：多西紫杉醇、Larotaxel、奧他賽（Ortataxel)、紫 杉醇和替司他賽（Tesetaxel)。埃博霉素的例子為伊沙匹隆。
[0080] 酶抑制劑的例子包括，但不限于：法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（替吡法尼 (Tipifarnib)) ;Q)K抑制劑（Alvocidib，Seliciclib);蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）；磷酸 二酯酶抑制劑（阿那格雷）脫氫酶抑制劑（噻唑呋林）；和脂肪氧合酶抑制劑（馬丙 考）。
[0081] 酪氨酸激酶抑制劑的例子包括，但不限于：ErbB :HER1/EGFR(厄洛替尼、吉非 替尼、拉帕替尼、凡德他尼、舒尼替尼、來那替尼（Neratinib)) ;HER2/neu(拉帕替尼、 來那替尼）；第III類RTK:C-kit(阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼）；FLT3(來他替尼 (Lestaurtinib)) fDGFR(阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼）；和VEGFR(凡德他尼、司馬沙 尼、西地尼布（Cediranib),阿西替尼、索拉非尼）；bcr-abl (伊馬替尼、尼羅替尼、達(dá)沙替 尼）；Src (伯舒替尼）和Janus激酶2 (來他替尼）。
[0082] PTK/ZK是靶向所有VEGF受體（VEGFR)、血小板源生長因子（TOGF)受體、 c-KIT和c-Fms的具有廣泛特異性的"小"分子酪氨酸激酶抑制劑。Drevs(2003) Idrugs 6 (8) : 787-794。PTK/ZK是通過抑制結(jié)合VEGF的所有已知受體的活性來阻斷血管生成和淋 巴管生成的靶向藥物，所述結(jié)合VEGF的所有已知受體包括VEGFR-1 (Flt-1)、VEGFR-2 (KDR/ 卩1讓-1)和￥￡6?1?-3$1卜4)。？11(/21(的化學(xué)名稱是1-[4-氯苯胺]-4-[4-吡啶基甲基]酞嗪 琥泊酸鹽或1-二氮雜萘基胺（1-Phthalazinamine)，N-(4_氯苯基）-4-(4_B比啶基甲基）_， 丁燒二醋（butanedioate)(l:l)。PTK/ZK的同義詞和類似物為瓦他拉尼（Vatalanib)、 CGP79787D、PTK787/ZK 222584、CGP-79787、DE-00268、PTK-787、PTK-787A、VEGFR-TK 抑制 劑、ZK 222584 和 ZK。
[0083] 抗生素的例子包括，但不限于：放線菌素、博萊霉素、絲裂霉素、光神霉素。
[0084] 受體拮抗劑的例子包括，但不限于：ERA(阿曲生坦）；類視黃醇X受體（蓓薩羅?。?和性類固醇（睪內(nèi)脂）。
[0085] 化療劑和聯(lián)合治療的例子包括，但不限于：安吖啶、曲貝替定（Trabectedin)、類 視黃醇（阿利維A酸、視黃酸）、三氧化二砷、降天冬酰胺（asparagine depleter)(天冬酰 胺酶/皮格阿帕扎）、塞來考昔、地美可辛、伊利司莫、依沙蘆星、乙環(huán)氧啶、氯尼達(dá)明、硫蒽 酮、丙脒腙、米托坦、奧利默森、西羅莫司（Temsirolimus)和伏立諾他。
[0086] "F0LF0X"是用以治療大腸癌的一種聯(lián)合治療類型的縮寫。它包括5-FU、奧沙利鉑 和甲酰四氫葉酸。所述治療的有關(guān)信息見國家癌癥研宄所的網(wǎng)站（cancer, gov，上次訪問于 2008年1月16日）。
[0087] "F0LF0X/BV"是用以治療大腸癌的一種聯(lián)合治療類型的縮寫。這種治療包括5-FU、 奧沙利鉑、甲酰四氫葉酸和貝伐單抗。此外，"XEL0X/BV"是用以治療大腸癌的另一種聯(lián)合 治療，所述聯(lián)合治療包括5-FU的前藥聯(lián)合奧沙利鉑和貝伐單抗，所述前藥被稱為卡培他濱 (希羅達(dá)）。這些治療的相關(guān)信息可在國家癌癥研宄所的網(wǎng)站（cancer.gov)或從國家綜合 癌癥網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)站（nccn. org，上次訪問于2008年5月27日）上得到。
[0088] 治療性抗體的例子包括，但不限于：抗HER1/EGFR(西妥昔單抗、帕尼單抗）；抗 HER2/neu(erbB2)受體（曲妥珠單抗）；抗EpCAM (卡妥索單抗（Catumaxomab)、依決可單抗） 抗VEGF-A(貝伐單抗）；抗CD20(利妥昔單抗、托西莫單抗、替伊莫單抗（Ibritumomab));抗 CD52 (阿侖單抗）；和抗CD33 (吉妥單抗），及其生物學(xué)等同物。
[0089] 貝伐單抗由Genentech以商品名阿瓦斯?。ˋvastin)銷售。它是結(jié)合人血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF)并抑制人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)的生物活性的人源化單克隆抗體。本 文認(rèn)為生物學(xué)等同抗體為改性的抗體并且它們結(jié)合至相同的抗原表位，防止VEGF與其受 體（Flt01，KDR又名VEGFR2)相互作用并隨之產(chǎn)生等同反應(yīng)（例如，阻斷內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血 管生成）。
[0090] 一方面，"化學(xué)等同物"指能夠選擇性地與其目標(biāo)蛋白質(zhì)、DNA、RNA或其片段發(fā)生相 互作用的化學(xué)物質(zhì)，通過使目標(biāo)蛋白失活、向DNA或RNA中摻入化學(xué)物質(zhì)或其它合適的方法 檢測所述目標(biāo)蛋白質(zhì)、DNA、RNA或其片段。化學(xué)等同物包括，但不限于：那些具有相同或相 似的生物學(xué)活性的制劑并且包括，但不限于：其藥學(xué)上可接受的鹽或混合物，所述鹽或混合 物與作為參考化學(xué)物質(zhì)的相同的目標(biāo)蛋白質(zhì)、DNA或RNA發(fā)生相互作用，和/或使作為參考 化學(xué)物質(zhì)的相同的目標(biāo)蛋白質(zhì)、DNA或RNA失活。
[0091] -方面，"生物等同物"指能夠選擇性地結(jié)合表位蛋白或其片段的抗體，通過ELISA 或其它合適的方法檢測表位蛋白或其片段。生物學(xué)等同抗體包括，但不限于：與作為參考 抗體的相同表位結(jié)合的那些抗體、肽、抗體片段、抗體變型、抗體衍生物和抗體模擬物。等 同的貝伐單抗抗體的例子為結(jié)合人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)并抑制人血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)的生物學(xué)活性的抗體。
[0092] 劑型
[0093] 可將所述藥物組合物通過下列途徑中的任何一種給藥：眼部給藥、口服給藥、全身 給藥（例如，經(jīng)皮、鼻內(nèi)或通過栓劑），或腸胃外（例如，肌肉內(nèi)、靜脈或皮下）給藥。在一些 實(shí)施方式中，給藥方式為便于可根據(jù)病痛程度調(diào)整的每日劑量方案的口服給藥。組合物可 采用片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、持續(xù)釋放劑型、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑的形式，或 任何其它合適的組合物形式。本文所述的化合物的另一給藥方式為吸入給藥。
[0094] 劑型的選擇取決于各種因素，例如藥物給藥的方式和藥物的生物利用度。就通過 吸入遞送而言，化合物可配制成液體溶液、懸浮劑、氣溶膠噴射劑或干粉并裝載于適合的分 配器中來給藥。有如下幾種類型的藥物吸入裝置：霧化吸入器、計(jì)量劑量吸入器（MDI)、口 罩和干粉吸入器OPI)。霧化裝置產(chǎn)生高速空氣流使治療劑（配制成液體形式）作為薄霧 噴出而被帶進(jìn)患者呼吸道。MDI典型地為用壓縮氣體包裝的制劑。驅(qū)動后，所述裝置通過壓 縮氣體排放出測量數(shù)量的治療劑，從而提供可靠的方法給藥指定量的制劑。DPI可以自由流 動的粉末的形式分配治療劑，所述粉末可通過所述裝置在患者呼吸過程中的吸氣氣流中分 散。為了得到自由流動的粉末，用諸如乳糖之類的賦形劑配制治療劑。將測量數(shù)量的治療 劑以膠囊的形式儲存并在每次驅(qū)動時分配。
[0095] 近年來，基于可通過增加表面積（即減小粒徑）來增加生物利用度的原則，藥 物劑型，特別是表現(xiàn)出較差生物利用度的藥物的劑型已經(jīng)得到發(fā)展。例如，美國專利第 4, 107, 288號描述了含有粒徑為10nm至1，OOOnm的顆粒的藥物劑型，在所述顆粒中，活性 物質(zhì)由大分子的交聯(lián)基質(zhì)支撐。美國專利第5, 145, 684號描述了一種藥物劑型的生產(chǎn)，其 中，在表面改性劑存在的條件下，將藥品粉碎成納米顆粒（平均粒徑400nm)，然后分散于液 體介質(zhì)中以提供表現(xiàn)出明顯較高的生物利用度的藥物劑型。
[0096] 對于眼部給藥而言，可將本文所述的組合物配制成適合給藥于眼睛的溶液、乳劑、 懸浮液等。多種適于將化合物給藥于眼睛的媒介為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的。美國專利第 6, 261，547號；美國專利第6, 197, 934號；美國專利第6, 056, 950號；美國專利第5, 800, 807 號；美國專利第5, 776, 445號；美國專利第5, 698, 219號；美國專利第5, 521，222號；美國 專利第5, 403, 841號；美國專利第5, 077, 033號；美國專利第4, 882, 150號；美國專利第 4, 738, 851號中描述了具體的非限制性例子。
[0097] 所述組合物可額外包含固體藥物賦形劑，例如淀粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳 糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化 鈉、脫脂奶粉等等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油（包括石 油、動物、植物和合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等等）。液體載體，特別 是注射用液體載體，包括水、鹽水、葡萄糖水和乙二醇。
[0098] 壓縮氣體可用于分散本文所描述的氣溶膠形式的組合物。適合該目的的惰性氣體 為氮?dú)?、二氧化碳等。其它適合的藥物賦形劑及其劑型在E. W. Martin編輯的Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack 出版公司，第 18 版，1990)中描述。
[0099] 劑型中組合物的量可在本領(lǐng)域技術(shù)人員所采用的全部范圍內(nèi)變化。典型地，所述 劑型將包含（基于體積百分比（v/v% ))占總劑型的0. 01v/v%至99. 99v/v%的本文所述 的組合物和剩余部分一種或一種以上適合的藥物賦形劑。在一些實(shí)施方式中，所述組合物 的含量為約lv/v%至80v/v%。
[0100] 因此，本發(fā)明的組合物可配制成噴劑或滴劑用于鼻內(nèi)給藥；通過透皮貼劑或離子 導(dǎo)入術(shù)經(jīng)皮給藥以及使用噴霧器、MDI或類