似裝置吸入給藥。因此，所述組合物可進一步包 含使組合物適于經(jīng)皮給藥的滲透促進劑、增塑劑等，可選地，所述組合物可基本上由使組合 物適于經(jīng)皮給藥的滲透促進劑、增塑劑等組成，或所述組合物還可進一步由使組合物適于 經(jīng)皮給藥的滲透促進劑、增塑劑等組成。一方面，本發(fā)明為經(jīng)皮給藥貯存器，所述經(jīng)皮給藥 貯存器中含有有效量的本發(fā)明的組合物用于經(jīng)皮給藥所述組合物。另一方面，本發(fā)明提供 包含經(jīng)皮給藥貯存器的經(jīng)皮給藥裝置。所述經(jīng)皮給藥貯存器和/或裝置可用于將有效量的 本發(fā)明組合物給藥于需要治療的受治者。這些裝置適合給藥諸如鎮(zhèn)痛劑和麻醉劑之類的止 痛藥。前面提供了這些治療劑的例子。
[0101] 本發(fā)明還提供用于鼻內(nèi)給藥的上述組合物。因此，所述組合物可進一步包括使組 合物適于鼻內(nèi)給藥的滲透促進劑等，可選地，所述組合物基本上可由使組合物適于鼻內(nèi)給 藥的滲透促進劑等組成，或所述組合物還可進一步由使組合物適合鼻內(nèi)給藥的滲透促進劑 等組成。一方面，本發(fā)明為鼻內(nèi)劑型，所述鼻內(nèi)劑型中含有有效量的本發(fā)明的組合物用于鼻 內(nèi)給藥所述組合物。這些制劑適于癌癥藥物或治療神經(jīng)障礙的藥物。下面提供這些藥物的 例子。
[0102] 本發(fā)明還提供用于吸入給藥的上述組合物。因此，所述組合物可進一步包含使組 合物適于吸入給藥的滲透促進劑等，可選地，所述組合物可基本上由使組合物適于吸入給 藥的滲透促進劑等組成，或所述組合物還可進一步由使組合物適于吸入給藥的滲透促進劑 等組成。一方面，本發(fā)明為吸入給藥劑型，所述劑型中含有有效量的本發(fā)明的組合物用于吸 入給藥所述組合物。這些劑型適于給藥癌癥藥物或治療神經(jīng)障礙的藥物。前面提供了這些 藥物的例子。
[0103] 體外和體內(nèi)的方法
[0104] 病理細胞、組織和病變以諸如過度增殖細胞之類的病理細胞為特征，所述過度增 殖的細胞通過將有效量的本發(fā)明組合物與這些病變相關(guān)細胞或組織接觸來治療。所述細 胞（例如癌癥細胞）可為原發(fā)性癌癥細胞或獲自組織庫（例如美國標準培養(yǎng)物收藏中心 (American Type Culture Collection，ATCC))的培養(yǎng)細胞。所述病理細胞可包含膠質(zhì)瘤、 腦膜瘤（menengiomas)、垂體腺瘤、全身性癌癥的CNS轉(zhuǎn)移，可選地，所述病理細胞可基本上 由膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、全身性癌癥的CNS轉(zhuǎn)移組成，或所述病理細胞可由膠質(zhì)瘤、腦 膜瘤、垂體腺瘤、全身性癌癥的CNS轉(zhuǎn)移組成。其它病理細胞包括，但不限于：肺癌、前列腺 癌、乳腺癌、造血癌癥或卵巢癌中的一種或一種以上的癌癥。
[0105] 所述細胞可為任何適合的類型，例如包括，脊椎動物，優(yōu)選為哺乳動物，更有選為 人類。哺乳動物包括，但不限于：鼠類、大鼠、兔、猿、牛、羊、豬、狗、貓、家畜、運動型動物、寵 物、馬和靈長類，特別是人類。
[0106] 所述接觸可為體外、從體外到體內(nèi)（ex vivo)和體內(nèi)中的一種或一種以上。所述 接觸可在有效溫度下進行，所述溫度包括，但不限于以下溫度范圍：約40° F至約120° F， 或者約50° F至約115° F,或者約60° F至約100° F,或者約65° F至約95° F,或 者約65 ° F至約115 ° F或者約65 ° F至約115 ° F或者約68 ° F至約110 ° F,或者 約68° F至約100° F,或者約70° F至約95° F,或者約72° F至約90° F,或者約 75° F至約85。F,或者約75。F至約80。F,或者至少50。F,或者約55。F,或者至 少60 ° F,或者至少70 ° F,或者約72 ° F,或者至少75 ° F,或者至少80 ° F,或者至少 85° F,或者至少90 ° F,或者至少95 ° F,或者至少98 ° F,或者至少100 ° F,或者至少 102° F，或者至少105° F。當接觸為體內(nèi)時，所述接觸可為治療醫(yī)生確定的單次或多次給 藥和多個途徑（例如，鼻內(nèi)、眼睛或吸入）。當接觸為體外時，所述接觸可在細胞培養(yǎng)物內(nèi)， 例如，所述細胞為培養(yǎng)的人惡性膠質(zhì)瘤細胞系U87和A172細胞（獲自美國標準培養(yǎng)物收藏 中心），或它們可來自動物活組織檢查。細胞培養(yǎng)和試驗條件以及遞送藥物到患者和動物 模型的方法的例子為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的，并在后面的試驗例子中提供。（美國專利 申請第 2004/0087651 號，（公開日 2004 年 5 月 6 B)，Balassianoetal.(2002)Intern. J. Mol. Med. 10:785-788 ；Thorne et al. (2004)Neuroscience 127:481-496 ；Fernandes et al. (2005)Oncology Reports 13:943-947 ；da Fonseca et al. (2006)66:611-615 ；da Fonseca et al. (2008)Surgical Neurology 70:259-267 ；da Fonseca et al. (2008)Arch. Immunol. Ther. Exp. 56:267-276和 Hashizume et al. (2008) Neuroncology 10:112-120，每 個文獻通過引用并入本文）。
[0107] 當在人類患者之外的受治者（例如小鼠）體內(nèi)實施時，所述方法提供用于發(fā)現(xiàn)替 代制劑、組合物和治療的動物模型。在人類患者中，所述方法治療上述病變或以過度增殖 細胞為特征的病變，例如，癌癥。用于檢測有效治療的臨床和亞臨床證據(jù)的方法為本領(lǐng)域 技術(shù)人員所知曉的并在下列專利和文獻中描述：美國專利申請第2004/0087651號，（公開 日 2004 年 5 月 6 日）；Balassiano et al. (2002)Intern. J.Mol.Med. 10:785-788 ;Thorne et al. (2004)Neurosciencel27:481-496 ；Fernandes et al. (2005)Oncology Reports 13:943-947 ；da Fonseca et al. (2006)66:611-615 ；da Fonseca et al. (2008)Surgical Neurology 70:259-267 ；da Fonseca et al. (2008)Arch. Immunol. Ther. Exp. 56:267-276 和Hashizume et al. (2008)Neuroncology 10:112_120(每個文獻通過引用并入本文）。在 這些方法的每一個方法中，將有效量的本發(fā)明組合物遞送至或給藥于受治者，例如，小鼠或 人類患者。
[0108] 本發(fā)明還提供用于治療需要這種治療的受治者中的疾病的方法，所述方法包括將 有效量的本文所述組合物給藥于受治者，可選地，所述方法基本上由將有效量的本文所述 組合物給藥于受治者組成，或所述方法還進一步由將有效量的本文所述組合物給藥于受治 者組成，從而治療所述疾病。一方面，待治療的疾病為神經(jīng)障礙或影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS) 的疾病。這樣的疾病包括，但不限于：原發(fā)性中樞神經(jīng)（CNS)腫瘤（膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、垂體腺 瘤）或全身性癌癥的CNS轉(zhuǎn)移。其它疾病，包括，但不限于：肺癌、前列腺癌、乳腺癌、造血癌 癥或卵巢癌中的一種或一種以上的癌癥。
[0109] 可由獸醫(yī)將所述組合物給藥于動物或哺乳動物。
[0110] 聯(lián)合給藥
[0111] 如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的，這些組合物的聯(lián)合給藥可與其它諸如放射治療之類 的治療同時或順序進行?？深A(yù)期的是有效聯(lián)合的使用提供可降低每個成分的總劑量的治療 組合，所述每個成分的總劑量相比于當單獨使用每個獨立的療法或組合物時所需的每個成 分的總劑量得以降低。注意到副作用得以減少。因此，本發(fā)明還包含涉及將一種或一種以 上額外的活性劑或方法與本文所述組合物聯(lián)合給藥的方法。事實上，本發(fā)明的另一方面提 供通過聯(lián)合給藥本發(fā)明組合物來增強其它治療的方法和/或提供聯(lián)合給藥本發(fā)明組合物 的藥物組合物。在聯(lián)合給藥的步驟中，所述制劑可同時或順序給藥。在一種實施方式中，在 其它活性劑、治療之前給藥本文所述的化合物。藥物劑型和給藥方式可為本文所描述的那 些藥物劑型和給藥方式中的任何一種或為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的那些藥物劑型和給藥方 式中的任何一種。
[0112] 化合物在制備藥物方面的應(yīng)用
[0113] 本發(fā)明的組合物也在制備治療上述多種病變的藥物方面有用。用于制備藥物組合 物的方法和技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的。僅作說明用途，藥物劑型和遞送途徑詳述如 下。
[0114] 因此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會很容易明白任何一種或一種以上上述組合物（包括許 多具體的實施方式）可通過采用標準的藥物生產(chǎn)步驟來使用，從而制備治療本文所述的許 多疾病的藥物。這樣的藥物可通過使用藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員所知的遞送方法遞送至受治者。
[0115] 藥物遞送
[0116] 已知各種遞送系統(tǒng)并且所述各種遞送系統(tǒng)可用于本發(fā)明的組合物的給藥，例如， 鼻內(nèi)或吸入給藥等等。為了確定可被有益地治療的患者，可從患者體內(nèi)取組織樣品并檢測 細胞對制劑的敏感度。
[0117] 治療的量可憑經(jīng)驗確定，并且隨正在治療的病變、正在治療的受治者和組合物的 療效和毒性，以及組合物是單獨使用還是與治療方法的其它制劑聯(lián)合使用而變化。當遞送 至動物時，所述方法用于進一步確認制劑的療效。
[0118] 在體外或體內(nèi)給藥可受整個治療過程中連續(xù)或間歇地一次劑量的影響和不同溫 度的影響。適合的溫度范圍包括約40° F至約120° F，或者約50° F至約115° F，或者約 60° F至約100° F,或者約65° F至約95° F,或者約65° F至約115° F或者約65° F 至約115° F或者約68° F至約110° F,或者約68° F至約100° F,或者約70° F至約 95° F,或者約72 ° F至約90 ° F,或者約75 ° F至約85 ° F,或者約75 ° F至約80 ° F, 或者至少50 ° F，或者約55 ° F，或者至少60 ° F，或者至少70 ° F，或者約72 ° F，或者 至少75 ° F，或者至少80 ° F，或者至少85 ° F，或者至少90 ° F，或者至少95 ° F，或者 至少98° F,或者至少100° F,或者至少102° F,或者至少105° F。
[0119] 確定最有效的給藥方法和給藥劑量的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的，并且隨用 于治療的組合物、治療目的、正在治療的靶細胞和正在治療的受治者而變化。單次給藥或多 次給藥可根據(jù)治療醫(yī)生所選擇的劑量水平和形式來實施。
[0120] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定給藥制劑的合適劑型和方法。例如，以約0. 01mg/kg 至約200mg/kg,或者以約0? lmg/kg至約100mg/kg，或者以約0? 5mg/kg至約50mg/kg給藥 組合物。當本文所述的化合物與其它制劑（例如，作為敏化劑）或治療聯(lián)合給藥時，有效量 可少于所述制劑單獨使用時的量。
[0121] 藥物組合物可口服給藥、鼻內(nèi)給藥、眼部給藥、腸胃外給藥或通過吸入治療給藥， 并且可采用片劑、錠劑、顆粒、膠囊、丸劑、針劑、栓劑或氣溶膠形式。它們也可采用水或非水 的稀釋液中的活性成分的懸浮液、溶液和乳劑、糖漿、顆粒或粉末形式。除了本發(fā)明的制劑 夕卜，所述藥物組合物還可包含其他藥物活性的化合物或多種化合物。
[0122] 更加具體而言，本文中，本發(fā)明的組合物也指活性成分，對于治療而言，本發(fā)明的 組合物可通過任何合適的途徑給藥（包括口服給藥、直腸給藥、鼻部給藥、局部給藥（包括 經(jīng)皮給藥、噴霧給藥、頰部和舌下給藥）、陰道給藥、腸胃外給藥（包括皮下給藥、肌肉內(nèi)給 藥、靜脈給藥和皮內(nèi)給藥）以及肺部給藥）。可理解的是優(yōu)選的途徑將隨接受者的健康狀況 和年齡以及正在治療的疾病而不同。
[0123] 理想地，應(yīng)當給藥所述制劑以在疾病位點實現(xiàn)活性組合物的峰濃度。所述制劑理 想的血藥濃度可通過連續(xù)輸注來維持，從而通過多次給藥在疾病組織內(nèi)或在疾病位點或腫 瘤位點處提供治療量的活性成分。
[0124] 可使用生產(chǎn)成緩慢釋放本文所述的組合物的吸盤或貼片用于經(jīng)皮吸收的經(jīng)皮遞 送系統(tǒng)。為此，可使用滲透促進劑促進治療劑的經(jīng)皮滲透。合適的經(jīng)皮貼片在例如，美國 專利第5, 407, 713號；美國專利第5, 352, 456號；美國專利第5, 332, 213號；美國專利第 5, 336, 168號；美國專利第5, 290, 561號；美國專利第5, 254, 346號；美國專利第5, 164, 189 號；美國專利第5, 163, 899號；美國專利第5, 088, 977號；美國專利第5, 087, 240號；美國 專利第5, 008, 110號；和美國專利第4, 921，475號中描述。
[0125] 篩選試驗
[0126] 本發(fā)明還提供篩選試驗以識別已知的和新的化合物和組合以及已知的潛在治療 劑。
[0127] -方面，試驗需要使有效量的本發(fā)明組合物與含有合適的細胞或組織（"對照樣 品"）的第一樣品接觸，以及使待測試的制劑與合適的細胞或組織（"測試樣品"）的第二 樣品接觸。確定第一細胞樣品與第二細胞樣品的生長抑制。如果第二樣品的生長抑制與 第一樣品大體相同或大于第一樣品，則所述制劑為用于治療的潛在藥物。一方面，基本相同 或較大的細胞生長抑制