且在外傷性腦損傷以后的48小時(shí)、24小時(shí)、20小時(shí)、18小時(shí)、16小時(shí)、10小時(shí)、8小時(shí)、5小 時(shí)、3小時(shí)、1小時(shí)或者0. 5小時(shí)內(nèi)給藥。在一種實(shí)施方案中，異孕烷醇酮和CAPTISOL?' 的復(fù)合物配制為含水組合物，并且在外傷性腦損傷以后的10小時(shí)之內(nèi)給藥。在一種實(shí)施方 案中，異孕烷醇酮和CAPTISOL?的復(fù)合物配制為含水組合物，并且在外傷性腦損傷以后 的8小時(shí)之內(nèi)給藥。
[0105] 在一些實(shí)施方案中，異孕烷醇酮和CAPTISOL?的復(fù)合物配制為含水組合物， 并且在癲癇發(fā)作如癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作如難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作已經(jīng)開始之后的10小 時(shí)、8小時(shí)、5小時(shí)、3小時(shí)、1小時(shí)或0. 5小時(shí)之內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，異孕烷醇酮和 CAPTISOL?的復(fù)合物配制為含水組合物，并且在癲癇發(fā)作如癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作如難治 性癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作已經(jīng)開始之后的60分鐘、45分鐘、30分鐘、15分鐘、10分鐘或者5分 鐘內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，異孕烷醇酮和CAPTISOL?的復(fù)合物配制為含水組合物， 并且在癲癇發(fā)作如癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作如難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作持續(xù)了 5分鐘、10分鐘、 15分鐘、20分鐘、30分鐘或者60分鐘之后來給藥。
[0106] 在一些實(shí)施方案中，異孕烷醇酮和CAPTISOL?的復(fù)合物配制為含水組合物， 并且在癲癇發(fā)作如癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作如難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作起始之前給藥。
【附圖說明】
[0107] 圖IA是描繪了在fmrlKO小鼠（腹膜內(nèi)給藥3、10、30mg/kg異孕烷醇酮，該異孕烷 醇酮是在30% β-環(huán)糊精中）中的癲癇發(fā)作百分比的柱狀圖。圖IB是描繪了在fmrlKO小 鼠（腹膜內(nèi)給藥3、10、30mg/kg異孕烷醇酮，該異孕烷醇酮是在30% β-環(huán)糊精中）中的存 活百分比的柱狀圖。
[0108] 圖2Α是描繪了在PZT處理過的C57BL6/J小鼠（腹膜內(nèi)給藥3、10、30mg/kg異孕 烷醇酮，該異孕烷醇酮是在15% β-環(huán)糊精中）中的癲癇發(fā)作等級(jí)的圖。圖2B是描繪了 在PZT處理過的C57BL6/J小鼠（腹膜內(nèi)給藥3、10、30mg/kg異孕烷醇酮，該異孕烷醇酮是 在15% β-環(huán)糊精中）中的等待死亡期（latency to death period)的圖。
[0109] 圖3是描繪了患者（靜脈內(nèi)給藥I. 5mg/ml異孕烷醇酮5天，該異孕烷醇酮是在 6 %羥丙基-β -環(huán)糊精/0. 9 %氯化鈉中）的血漿濃度分布的圖。
[0110] 圖4Α描繪了在SD大鼠中在單次肌內(nèi)（10mg/kg)或靜脈內(nèi)（5mg/kg)異孕燒醇酮 (在30%CAPTISOL?中）給藥之后由LC/MS-MS所測(cè)量的異孕烷醇酮的血漿暴露曲線。 圖4B描繪了在SD大鼠中在單次肌內(nèi)（10mg/kg)或靜脈內(nèi)（5mg/kg)異孕燒醇酮（在30% CAPT丨SOL?中）給藥之后由LC/MS-MS所測(cè)量的異孕烷醇酮的腦暴露分布圖。
[0111] 圖5A描繪了在外傷性腦損傷的穿透彈道腦損傷嚙齒動(dòng)物模型中在低和高劑量組 孕酮（在6%CAPTISOL?中）中的等待死亡期（latency to fall period)(秒）。圖 5B描繪了在外傷性腦損傷的穿透彈道腦損傷嚙齒動(dòng)物模型中在低和高劑量組孕酮（在6% CAPTISOL?中）中的平均運(yùn)動(dòng)評(píng)分（mean motor score)。
【具體實(shí)施方式】
[0112] 本文中所使用的"異孕烷醇酮"也包括藥學(xué)上可接受、藥理上有效的衍生物，包括 單獨(dú)的對(duì)映體（右旋和左旋對(duì)映體）以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)映體混合物以及它 們的藥學(xué)上可接受的鹽，和活性代謝產(chǎn)物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，除非另有說明。應(yīng) 當(dāng)理解，在某些情況下，可能需要根據(jù)異孕烷醇酮外消旋混合物的相對(duì)活性來調(diào)整對(duì)映體、 衍生物和代謝產(chǎn)物的劑量。
[0113] 本文中所使用的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指所公開的化合物的衍生物，其中將母體 化合物通過制備其酸加成或堿加成鹽來改性。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括但不限于堿性 殘基如胺的無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽；和酸性殘基如羧酸的堿金屬鹽或有機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的 鹽包括常規(guī)無毒鹽或例如由無毒無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的季銨鹽。這樣的常規(guī) 無毒鹽包括：從無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸中所獲得的那些；和從 有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙 羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲 酸、富馬酸、甲苯磺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙基磺酸鹽中所制備的鹽。
[0114] 延遲釋放劑型：延遲釋放劑型是釋放一種或多種藥物的時(shí)間不同于在給藥后立即 釋放的劑型的劑型。
[0115] 延長(zhǎng)釋放劑型：延長(zhǎng)釋放劑型是這樣的劑型：其與作為常規(guī)劑型制備的藥物（例 如作為溶液或立即釋放藥物的常規(guī)固體劑型）相比在給藥頻率上允許至少兩倍減少。
[0116] 修飾釋放劑型：修飾釋放劑型是選擇藥物釋放的時(shí)間、過程和/或位置的特征來 實(shí)現(xiàn)治療或方便的目標(biāo)（該目標(biāo)不是由常規(guī)劑型如溶液、軟膏或速溶劑型所提供的）的劑 型。延遲釋放和延長(zhǎng)釋放劑型和它們的組合是修飾釋放劑型的類型。
[0117] 基質(zhì)形成材料：基質(zhì)形成材料是水合時(shí)形成強(qiáng)的、粘性的凝膠并提供對(duì)藥物擴(kuò)散 和釋放的控制的材料。在親水性基質(zhì)系統(tǒng)中，基質(zhì)形成材料是均勻地引入在整個(gè)片劑中的。 當(dāng)與水接觸時(shí)，片劑的外層進(jìn)行部分水化，從而形成凝膠層。藥物向凝膠層外擴(kuò)散的速率和 凝膠層溶蝕的速率決定整體片劑溶出和藥物釋放速率?；|(zhì)形成材料的實(shí)例包括水溶性纖 維素醚如甲基纖維素、乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
[0118] 本文中所使用的"烷基（alkyl) "，是指飽和的或不飽和的脂肪族基團(tuán)，包括直鏈烷 基、烯基或炔基，支鏈烷基、烯基或炔基，環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基（脂環(huán)族）基團(tuán)，烷基取代 環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基和環(huán)烷基取代烷基、烯基或炔基。除非另有說明，直鏈或支鏈烷基 在其主鏈上具有30或更少的碳原子（例如，對(duì)于直鏈?zhǔn)荂 1-C3tl，對(duì)于支鏈?zhǔn)荂3-C3tl)，更優(yōu)選 20或更少的碳原子，更優(yōu)選12或更少的碳原子和最優(yōu)選8或更少的碳原子。在某些實(shí)施方 案中，烷基基團(tuán)含有1到6、更優(yōu)選1到4個(gè)碳原子。同樣地，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具 有3-10個(gè)碳原子，而且更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)上具有5、6或7個(gè)碳。以上提供的范圍包含最小值 到最大值范圍的所有值。
[0119] 烷基基團(tuán)也可以取代有一種或多種基團(tuán)，其包括但不限于，鹵素、羥基、氨基、硫 基、釀基、醋基、幾基、氧代基和S全基。烷基基團(tuán)在碳主鏈內(nèi)也可以含有一種或多種雜原子。 引入到碳主鏈中的雜原子優(yōu)選是氧、氮、硫以及它們的組合。在某些實(shí)施方案中，烷基基團(tuán) 含有一到四個(gè)雜原子。
[0120] 本文中所使用的"烯基"和"炔基"，是指含有或包括一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵的不飽 和的脂族基，其長(zhǎng)度（例如C 2-C3tl)和可能的取代類似于如上所述的烷基。
[0121] 本文中所使用的"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"，是指經(jīng)由單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)碳或環(huán)氮連接的環(huán) 狀基團(tuán)，其含有或包括3-10個(gè)環(huán)原子，和優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)原子，其組成為碳和一到四個(gè)各自選 自非過氧化物的氧、硫和N(Y)中的雜原子，其中Y是不存在的或是H、0、（C 1J烷基、苯基或 芐基，所述環(huán)狀基團(tuán)任選地含有或包括一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，并任選地取代有一個(gè)或多 個(gè)取代基。術(shù)語"雜環(huán)"也包括取代的和未取代的雜芳環(huán)。雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于，苯并 咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噁唑啉基，苯并噻唑 基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并異噁唑基，苯并異噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH-咔 唑基，咔啉基，色滿基，色烯基，噌啉基，十氫喹啉基，2H，6H-1，5, 2-二噻嗪基，二氫呋喃并 [2, 3-b]四氫呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，IH-吲唑基，吲哚烯基，吲 哚啉基，吲哚嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，靛紅酰基，異苯并呋喃基，異色滿基，異吲唑基，異吲 哚啉基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異噁唑基，亞甲基二氧基苯基，嗎啉基，萘啶基，八 氫異喹啉基，噁二唑基，1，2, 3-噁二唑基，1，2, 4-噁二唑基，1，2, 5-噁二唑基，1，3, 4-噁二 唑基，噁唑烷基，噁唑基，羥吲哚基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁噻基， 吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，胡椒基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃 基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，噠嗪基，吡啶并噁唑基，吡啶并咪唑基，吡啶并噻 唑基，吡啶基（pyridinyl)，吡啶基（pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡 咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎寧環(huán)基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫 喹啉基，四唑基，6H-1，2, 5-噻二嗪基，1，2, 3-噻二唑基，1，2, 4-噻二唑基，1，2, 5-噻二唑 基，1，3, 4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基（thienyl)，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻 吩并咪挫基，噻吩基（thiophenyl)和咕噸基（xanthenyl)。
[0122] 本文中所使用的"鹵素"，是指氟、氯、溴或碘。
[0123] 本文中所使用的術(shù)語"取代的"，是指本文所述化合物的所有容許的取代基。在廣 義上，容許的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀、分支和非分支、碳環(huán)和雜環(huán)、芳族和 非芳族取代基。舉例性的取代基包括但不限于，鹵素，羥基基團(tuán)，或任何其他有機(jī)基團(tuán)（含 有或包括任何數(shù)量的碳原子、優(yōu)選1-14個(gè)碳原子，和任選包括一個(gè)或多個(gè)雜原子如氧、硫 或氮，呈直鏈、支化或環(huán)狀結(jié)構(gòu)形式）。代表性取代基包括烷基，取代的烷基，烯基，取代的 烯基，炔基，取代的炔基，苯基，取代的苯基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，鹵 素，羥基，烷氧基，取代的烷氧基，苯氧基，取代的苯氧基，芳氧基，取代的芳氧基，烷硫基，取 代的燒硫基，苯硫基，取代的苯硫基，芳硫基，取代的芳硫基，氛基，異氛基，取代的異氛基， 羰基，取代的羰基，羧基，取代的羧基，氨基，取代的氨基，酰胺基，取代的酰胺基，磺酰基，取 代的磺?；撬?，磷酰基，取代的磷?；?，膦?；?，取代的膦酰基，聚芳基，取代的聚芳基， C3-C2tl環(huán)狀基團(tuán)，取代的C 3-c2(l環(huán)狀基團(tuán)，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，氨基酸，肽和多肽基團(tuán)。
[0124] 雜原子如氮可具有氫取代基和/或滿足雜原子價(jià)態(tài)的本文所述有機(jī)化合物的任 何容許的取代基。應(yīng)當(dāng)理解，"取代"或"取代的"包括暗示的限制條件：這些取代是依據(jù) 于被取代原子和取代基所容許的價(jià)態(tài)，并且取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，即不會(huì)例如通過重排、環(huán) 化、消除等而自發(fā)地進(jìn)行轉(zhuǎn)化的化合物。
[0125] 治療有效的治療是這樣的治療：其實(shí)現(xiàn)了損傷的一種或多種癥狀的緩解如改進(jìn)的 形態(tài)恢復(fù)（即，增強(qiáng)的組織活性）和/或行為恢復(fù)。該改進(jìn)可以表征為在外傷性中樞神經(jīng) 系統(tǒng)損傷之后在行為恢復(fù)和/或解剖恢復(fù)的速率和/或程度上的增加。神經(jīng)退行性疾病是 神經(jīng)元在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的進(jìn)行性喪失。本文中所使用的"神經(jīng)保護(hù)"是在外傷性中樞神 經(jīng)系統(tǒng)損傷之后的神經(jīng)退行性疾病的遏制和/或逆轉(zhuǎn)。多種生理活動(dòng)導(dǎo)致在外傷性中樞神 經(jīng)系統(tǒng)損傷之后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的神經(jīng)退行性疾病。這些活動(dòng)例如包括：腦水腫、血管 完整性的破壞、在免疫和炎癥反應(yīng)上的增加、脫髓鞘作用和脂質(zhì)過氧化作用。本制劑可以用 于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷性損傷之后降低和/或防止導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的生理活動(dòng)，包括 降低或消除神經(jīng)元細(xì)胞死亡、水腫、局部缺血和提高組織活性。
[0126] 修飾釋放神經(jīng)活件類固醇制劑
[0127] A.神經(jīng)活性類固醇
[0128] 神經(jīng)活性類固醇（或神經(jīng)類固醇）是通過與神經(jīng)遞質(zhì)門控離子通道相互作用而迅 速改變神經(jīng)元興奮性的天然、合成或半合成類固醇。神經(jīng)活性類固醇的作用是結(jié)合到膜結(jié) 合的受體如用于抑制和（或）興奮神經(jīng)遞質(zhì)的那些，包括GABA a、NMDA和〇受體。
[0129] 類固醇可根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和生理活性分類為功能組并包括雌激素、孕激素和 雄激素。特別感興趣的是孕激素（本文中稱為"孕激素（progestin)"或"孕激素 (progestogen)"）和它們的衍生物和生物活性代謝產(chǎn)物。這個(gè)大家族成員包括公開在 Remington's Pharmaceutical Sciences、Gennaro 等人、Mack Publishing Co.(第 18 版， 1990)、990-993中的類固醇激素。就像所有其他類型的類固醇一樣，立體異構(gòu)對(duì)于性激素而 言是很重要的?？梢允褂帽疚闹兴玫母鞣N孕激素（即孕酮）和它們的衍生物（包括合成 和天然產(chǎn)物），以及孕激素代謝產(chǎn)物如孕酮。
[0130] 本文中所使用的術(shù)語"孕酮"表示孕激素家族的成員并包括21碳類固醇激素。孕 酮亦稱D4-孕烯-3, 20-二酮；Δ 4-孕烯-3, 20-二酮；或孕-4-烯-3, 20-二酮。本文中所 使用的"合成孕激素"是結(jié)構(gòu)與孕酮結(jié)構(gòu)相關(guān)的分子，其是通過合成方式獲得，并且保留了 孕酮的生物活性（即，治療外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷）。
[0131] 代表性合成孕激素包括但不限于，在孕酮環(huán)的17-位處進(jìn)行取代來引入羥 基、乙酰基、羥基乙?；?、脂肪族基、硝基或雜環(huán)基，從而改性以產(chǎn)生17 a-OH酯（即己 酸17 α-羥基孕酮酯），以及在孕酮上引入6-甲基、6-烯和6-氯取代基來改性（即 乙酸甲羥基孕酮酯、乙酸甲地孕酮酯和乙酸氯地孕酮酯），并且其保持了孕酮的生物活 性（即治療外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷）。此類孕激素衍生物包括5-脫氫孕酮，6-脫 氛 -逆孕酬（6_dehydr〇-retroprogesterone)(地屈孕酬（dydrogesterone))，異孕燒 醇酮（allopregnanolone)(別孕稀 _3α 或 3β-醇-20-酮），雙醋塊諾醇（ethynodiol diacetate)，己酸羥基孕酮醋（hydroxyprogesterone caproate)(孕 _4_ 稀 _3, 20-二 酮，17-(1-氧代己基）氧基）；左炔諾孕酮（Ievonorgestrel)，炔諾酮（norethindrone)， 乙酸塊諾酮醋（norethindrone acetate) (19-去甲孕留-4-稀-20-塊-3-酮 (19-norpregn-4-en-20-yn_3-〇ne)、17-(乙酰氧基）-，（17 α)-);異炔諾酮，甲基炔諾酮， 孕稀醇酮（pregnenolone)和乙酸甲地孕酮醋。
[0132] 有用的孕激素還可以包括別孕酮_3α或3β，20α或20β-二醇（參見Merck 111(^叉258-261) ;別孕烷-3 0，21-二醇-11，2〇-二酮；別孕烷-3 0，17€[-二醇-20-酮； 3, 20-別孕烷二酮，別孕烷-3 β，11 β，17 α，20 β，21-五醇；別孕烷-3 β，17 α，20 β，21-四 醇；別孕烷_3α或3β，11 β，17 α，21-四醇-20-酮，別孕烷_3β，17 α或20β-三醇； 別孕烷-3 β，17 α，21-三醇-11，20-二酮；別孕烷-3 β，11 β，21-三醇-20-酮；別孕 烷-3 β，17 α，21_三醇-20-酮；別孕烷_3α或3 β-醇-20-酮；孕烷二醇；3, 20-孕烷二酮； 孕烷 _3α -醇-20-酮；4-孕烯-20, 21-二醇-3, 11-二酮；4-孕烯-11 β，17 α，20 β，21-四 醇-3-酮；4-孕烯-17 α，20 β，21-三醇-3, 11-二酮；4-孕烯-17 α，20 β，21-三醇-3-酮 和孕烯醇酮甲基醚。此外，孕激素衍生物還包括與無毒有機(jī)酸如乙酸、苯甲酸、馬來酸、蘋果 酸、己酸和檸檬酸的酯和無機(jī)鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。其他合適的 孕激素包括阿法沙龍（alphaxalone)、阿法多龍（alphadolone)、輕孕二酮（hydroxydione) 和米那索龍（minaxolone)。
[0133] 另外的合適的神經(jīng)活性類固醇公開在美國(guó)專利申請(qǐng)公開US2011/0092473和US 2010/0317638和U. S.專利5, 232, 917中，這些文獻(xiàn)通過引用來將在其中所描述的神經(jīng)活性 類固醇并入在本文中。
[0134] 在某些實(shí)施方案中，神經(jīng)活性類固醇是由式I定義的
[0135]
[0136] 其中，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 治療外傷性腦損傷的方法，包括：將有效量的異孕烷醇酮在環(huán)糊精載體中的劑型給 藥于需要的個(gè)體，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述異孕烷醇酮按照異孕烷醇酮的治療有效的兩級(jí)給藥方 案來給藥，包括：第一時(shí)間段，其中將異孕烷醇酮的第一每小時(shí)劑量給藥于受治療者，接著 是第二時(shí)間段，其中給藥異孕烷醇酮的較低的每小時(shí)輸注劑量。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中將所述異孕烷醇酮?dú)v時(shí)1小時(shí)給藥負(fù)荷劑量，接著在接下來 的95小時(shí)維持輸注，然后通過降低劑量來逐漸減少。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中將所述異孕烷醇酮?dú)v時(shí)五天給藥。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中所述異孕燒醇酮的濃度為約0. 25mg/mL至約15mg/mL。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中所述異孕烷醇酮的濃度為約I. 5mg/ml。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中所述通過輸注給藥的異孕烷醇酮的劑量產(chǎn)生約150nM至 2500nM的穩(wěn)態(tài)血清異孕烷醇酮濃度。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中將所述異孕烷醇酮（3 a，5 a -四氫孕酮）用6%藥物級(jí)磺 基丁基醚-0 _環(huán)糊精（SBE 0⑶）配制。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中將所述異孕烷醇酮（3 a，5 a -四氫孕酮）用15%藥物級(jí)磺 基丁基醚-0 _環(huán)糊精（SBE 0⑶）配制。
10. 權(quán)利要求1的方法，其中將所述異孕烷醇酮（3 a，5 a -四氫孕酮）用30%藥物級(jí) 磺基丁基醚-0 -環(huán)糊精（SBE 0⑶）配制。
11. 一種藥物劑量單位，其包括異孕烷醇酮和環(huán)糊精的復(fù)合物。
12. 權(quán)利要求11的劑量單位，其中所述異孕烷醇酮選自異孕烷醇酮及其鹽和對(duì)映異構(gòu) 形式。
13. 權(quán)利要求11的劑量單位，其中所述環(huán)糊精選自環(huán)狀低聚糖和化學(xué)改性環(huán)糊精，所 述環(huán)狀低聚糖含有或包括六（a-環(huán)糊精）、七（0-環(huán)糊精）、八（Y-環(huán)糊精）或更多的 a _(1，4)-鍵合的葡萄糖殘基。
14. 權(quán)利要求11的劑量單位，其中所述環(huán)糊精選自a-環(huán)糊精；0 -環(huán)糊精；Y_環(huán)糊 精；甲基a-環(huán)糊精；甲基0-環(huán)糊精；甲基Y-環(huán)糊精；乙基0-環(huán)糊精；丁基a-環(huán)糊精； 丁基0 -環(huán)糊精；丁基y-環(huán)糊精；戊基y-環(huán)糊精；羥乙基0 -環(huán)糊精；羥乙基y-環(huán)糊 精；2-羥丙基a-環(huán)糊精；2-羥丙基0 -環(huán)糊精；2-羥丙基Y-環(huán)糊精；2-羥基丁基0 -環(huán) 糊精；乙酰基a-環(huán)糊精；乙酰基0 -環(huán)糊精；乙酰基y-環(huán)糊精；丙?；? -環(huán)糊精；丁酰 基0 -環(huán)糊精；丁二酰基a-環(huán)糊精；丁二酰基0 -環(huán)糊精；丁二酰基y-環(huán)糊精；苯甲酰 基0 -環(huán)糊精；棕櫚基0 -環(huán)糊精；甲苯磺酰基0 -環(huán)糊精；乙酰基甲基0 -環(huán)糊精；乙酰 基丁基e-環(huán)糊精；葡糖基a-環(huán)糊精；葡糖基e-環(huán)糊精；葡糖基Y-環(huán)糊精；麥芽糖基 a_環(huán)糊精；麥芽糖基0 _環(huán)糊精；麥芽糖基y_環(huán)糊精；a-環(huán)糊精羧甲基醚；0 -環(huán)糊精 羧甲基醚；Y-環(huán)糊精羧甲基醚；羧甲基乙基0-環(huán)糊精；磷酸酯a-環(huán)糊精；磷酸酯0-環(huán) 糊精；磷酸酯Y-環(huán)糊精；3-三甲基銨-2-羥丙基0 -環(huán)糊精；磺基丁基醚0 -環(huán)糊精；羧 甲基a-環(huán)糊精；羧甲基環(huán)糊精；羧甲基y-環(huán)糊精，烷基環(huán)糊精，羥基烷基環(huán)糊精，羧 基烷基環(huán)糊精和磺基烷基醚環(huán)糊精，以及它們的組合。
15. 權(quán)利要求11的藥物劑量單位，其包括3a，5a-四氫孕酮與磺基丁基醚-0 -環(huán)糊 精（SBE0CD)的復(fù)合物。
16. 權(quán)利要求15的藥物劑量單位，其包括配制在含有或包括6 %藥物級(jí)磺基丁基 醚-0-環(huán)糊精（SBE0⑶）的0.9%無菌氯化鈉中的3a，5a-四氫孕酮。
17. 權(quán)利要求15的藥物劑量單位，其包括配制在包括15 %藥物級(jí)磺基丁基醚-0 -環(huán) 糊精（SBE0⑶）的0. 9%無菌氯化鈉中的3 a，5 a -四氫孕酮。
18. 權(quán)利要求15的藥物劑量單位，其包括配制在包括30 %藥物級(jí)磺基丁基醚-0 -環(huán) 糊精（SBE0⑶）的0. 9%無菌氯化鈉中的3 a，5 a -四氫孕酮。
19. 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙方法，其包括：將有效量的異孕烷醇酮在環(huán)糊精載體中的 劑型給藥于受治療者。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中將所述異孕烷醇酮按照異孕烷醇酮的治療有效的兩級(jí)給 藥方案來給藥，包括：第一時(shí)間段，其中將異孕烷醇酮的第一每小時(shí)劑量給藥于受治療者， 接著是第二時(shí)間段，其中給藥異孕烷醇酮的較低的每小時(shí)輸注劑量。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中將所述異孕烷醇酮?dú)v時(shí)1小時(shí)給藥負(fù)荷劑量，接著在接下 來的95小時(shí)維持輸注，然后通過降低劑量來逐漸減少。
22. 權(quán)利要求19的方法，其中將所述異孕烷醇酮?dú)v時(shí)五天給藥。
23. 權(quán)利要求19的方法，其中所述異孕燒醇酮的濃度為約0. 25mg/mL至約15mg/mL。
24. 權(quán)利要求19的方法，其中所述異孕烷醇酮的濃度為約I. 5mg/mL。
25. 權(quán)利要求19的方法，其中所述通過輸注給藥的異孕烷醇酮的劑量產(chǎn)生約150nM至 2500nM的穩(wěn)態(tài)血清異孕烷醇酮濃度。
26. 權(quán)利要求19的方法，其中所述異孕烷醇酮（3 a，5 a -四氫孕酮）用6%藥物級(jí)磺 基丁基醚-0 _環(huán)糊精（SBE 0⑶）來配制。
27. 權(quán)利要求19的方法，其中所述異孕烷醇酮（3 a，5 a -四氫孕酮）用15%藥物級(jí)磺 基丁基醚-0 _環(huán)糊精（SBE 0⑶）來配制。
28. 權(quán)利要求19的方法，其中所述異孕烷醇酮（3 a，5 a -四氫孕酮）用30%藥物級(jí)磺 基丁基醚-0 _環(huán)糊精（SBE 0⑶）來配制。
29. 權(quán)利要求19的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是癲癇持續(xù)狀態(tài)。
30. 權(quán)利要求29的方法，其中所述癲癇持續(xù)狀態(tài)障礙是難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。
26. 權(quán)利要求19的方法，其中所述癲癇持續(xù)狀態(tài)障礙是非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)。
27. 權(quán)利要求19的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是外傷性腦損傷。
28. 權(quán)利要求19的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是癲癇發(fā)作。
29. 權(quán)利要求19的方法，其中所述癲癇發(fā)作是急性反復(fù)癲癇發(fā)作或密集癲癇發(fā)作。
30. 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，其包括：將有效量的異孕烷醇酮?jiǎng)┝恐苿┙o藥于 受治療者，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)。
31. 權(quán)利要求30的方法，其中所述障礙是癲癇持續(xù)狀態(tài)。
32. 權(quán)利要求30的方法，其中所述癲癇持續(xù)狀態(tài)障礙是難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。
33. 權(quán)利要求30的方法，其中所述癲癇持續(xù)狀態(tài)障礙是非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)。
34. 權(quán)利要求30的方法，其中所述異孕烷醇酮按照異孕烷醇酮的治療有效的兩級(jí)給藥 方案來給藥，包括：第一時(shí)間段，其中將異孕烷醇酮的第一每小時(shí)劑量給藥于受治療者，接 著是第二時(shí)間段，其中給藥異孕烷醇酮的較低的每小時(shí)輸注劑量。
35. 權(quán)利要求34的方法，其中將所述異孕烷醇酮?dú)v時(shí)1小時(shí)給藥負(fù)荷劑量，接著在接下 來的95小時(shí)維持輸注，然后通過降低劑量來逐漸減少。
36. 權(quán)利要求30的方法，其中將所述異孕烷醇酮?dú)v時(shí)五天給藥。
37. 權(quán)利要求30的方法，其中所述異孕燒醇酮的濃度為約0. 25mg/mL至約15mg/mL。
38. 權(quán)利要求30的方法，其中所述異孕烷醇酮的濃度為約I. 5mg/mL。
39. 權(quán)利要求30的方法，其中所述通過輸注給藥的異孕烷醇酮的劑量產(chǎn)生約150nM至 2500nM的穩(wěn)態(tài)血清異孕烷醇酮濃度。
40. 權(quán)利要求30的方法，其中所述異孕烷醇酮（3 a，5 a -四氫孕酮）用6%藥物級(jí)磺 基丁基醚-0 _環(huán)糊精（SBE 0⑶）來配制。
41. 權(quán)利要求30的方法，其中所述異孕烷醇酮（3 a，5 a -四氫孕酮）用15%藥物級(jí)磺 基丁基醚-0 _環(huán)糊精（SBE 0⑶）來配制。
42. 權(quán)利要求30的方法，其中所述異孕烷醇酮（3 a，5 a -四氫孕酮）用30%藥物級(jí)磺 基丁基醚-0 _環(huán)糊精（SBE 0⑶）來配制。
【專利摘要】包含神經(jīng)活性類固醇(如異孕烷醇酮)和任選地環(huán)糊精(包括β-環(huán)糊精如磺基丁基醚β-環(huán)糊精(CAPTISOL))的制劑。以及使用所述神經(jīng)活性類固醇制劑治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(例如外傷性腦損傷、癲癇持續(xù)狀態(tài)和癲癇發(fā)作)的方法。
【IPC分類】A61K31-57, A61P25-28, A61P25-20, A61K47-40
【公開號(hào)】CN104736158
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380015855
【發(fā)明人】K.雷迪
【申請(qǐng)人】薩奇治療股份有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2013年1月23日
【公告號(hào)】CA2862076A1, EP2806877A2, US20150018327, WO2013112605A2, WO2013112605A3