全天然無毒舌下藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】全天然無毒舌下藥物遞送系統(tǒng)
[0001] 相關(guān)申請的奪叉參考
[0002] 本申請主張2014年2月7日提交的美國臨時申請第61/937,021號的全部巴黎公 約（Paris Convention)權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過此引用并入，如同其全文在本文中完全 闡述一般。
【背景技術(shù)】
[0003] 在所屬領(lǐng)域中長期存在對活性劑復(fù)合以使其相應(yīng)吸收和起效概況可以得到增強 的需要。本發(fā)明涉及改進方法，其允許許多傳統(tǒng)專利產(chǎn)品的，隨著新復(fù)合的迫切需要之物和 多種長期具有挑戰(zhàn)性的部分更有效遞送的問題最終得以解決。
[0004] 在目前藥學(xué)，基于補充劑和營養(yǎng)藥劑市場的主要目標當(dāng)中，其一是通過更安全并 且更有效的手段來遞送活性成分。為了執(zhí)行這一目標，已經(jīng)對采用例如定時釋放機制進行 研究，以及設(shè)計制造（engineer)藥物動力學(xué)化合物以治療哺乳動物，包括人類、寵物和測 試個體。然而，本發(fā)明人已經(jīng)采取選擇的發(fā)明原理以實現(xiàn)并重新配置調(diào)配物以使得能夠?qū)?現(xiàn)改進和增強的系統(tǒng)，以便促進某些活性成分的遞送，從而可以減少給藥方案和化學(xué)含量 以改進安全性和功效。
[0005] 在本發(fā)明的教導(dǎo)出現(xiàn)之前，舌下遞送一直受到限制，并且對于治療肺高血壓、勃起 功能障礙、膽固醇和血壓問題的復(fù)合藥劑的迫切與長期需要沒有得到充分推進。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 簡言之，如市場所需要的，新穎的增強型舌下遞送系統(tǒng)改進許多活性劑的吸收和 起效概況，以及具有比針對部分化合物家族和傳統(tǒng)專利調(diào)配物所預(yù)期的結(jié)果更好的生物可 用性和藥物動力學(xué)結(jié)果。
[0007] 根據(jù)實施例，提供多種有效向哺乳動物遞送活性劑的壓縮干粉舌下遞送媒劑。這 些媒劑尤其包括藥劑、營養(yǎng)藥劑、補充劑以及寵物產(chǎn)品。
[0008] 根據(jù)實施例，提供一種新穎的增強型連續(xù)舌下膠囊擠出方法，其包含以下的組合： 擠出至少一個偏心明膠膠囊殼；擠出至少一個明膠插塞組，填充擠出物；以及用相應(yīng)明膠 插塞插入所述膠囊殼；其中所述方法是連續(xù)的，膠囊直徑由擠出模設(shè)定；膠囊長度通過最 終切割步驟確定；并且最終所得膠囊的偏心性質(zhì)提供薄壁以使得能夠進行溶解或額外處 理、其它作用機制中的至少一者。
[0009] 根據(jù)實施例，提供一種新穎的增強型連續(xù)舌下膠囊擠出方法，其尤其遞送血管擴 張劑、膽固醇管理工具和用于治療血壓的藥劑中的至少一者。
[0010] 根據(jù)實施例，提供一種新穎的增強型連續(xù)舌下膠囊擠出方法，其有效用于遞送比 常規(guī)上認為有效的含量更低含量的活性成分。
[0011] 根據(jù)實施例，提供一種連續(xù)偏移擠出式凝膠條的方法，其包含以下的組合：擠出至 少一個偏移的明膠條；擠出至少成對的明膠插塞組；擴展填充物；以及對明膠蓋擠出進行 表面處理。
[0012] 根據(jù)實施例，提供一種方法，所述方法是連續(xù)的，具有用擠出模設(shè)定的條尺寸；其 中在某些方法結(jié)束時將所述條切割成所需長度；并且所述偏移條使薄壁溶解以使得能夠改 進活性成分向哺乳動物的遞送。
【附圖說明】
[0013] 圖IA到ID是根據(jù)本發(fā)明的各方面所選擇的替代性壓縮干粉舌下片劑形狀。
[0014] 圖2A到2C圖解說明所選擇的與連續(xù)舌下膠囊擴展相關(guān)的實施例。
[0015] 圖3A到3C示意性地圖解說明根據(jù)本發(fā)明教導(dǎo)的偏移凝膠條擴展處理器。
[0016] 圖4A和4B示意性地圖解說明替代性表面處理方法。
[0017] 圖5A和5B描繪根據(jù)本發(fā)明的實施例，用于舌下井式凝膠條和凹陷式凝膠條的示 意圖和方法步驟。
[0018] 圖6A、6B和6C進一步圖解說明根據(jù)本發(fā)明的實施例。
[0019] 圖7A和7B進一步圖解說明根據(jù)本發(fā)明產(chǎn)生井式凝膠條的實施例和方法。
[0020] 圖8A和8B同樣示意性地圖解說明根據(jù)本發(fā)明的新穎增強型方法（process)和方 法論（methodology) 〇
[0021] 圖9為描繪根據(jù)本發(fā)明教導(dǎo)的例示性實施例的表。
【具體實施方式】
[0022] 本發(fā)明人已經(jīng)調(diào)配并且測試了許多改進多種化合物群組和家族的吸收和起效功 能的方法。作為本發(fā)明申請的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)的臨時申請中的附錄包含由FDA和加利福尼亞州 衛(wèi)生部門（California Dept, of Health)授權(quán)的待由本發(fā)明人/被受讓方制造、批發(fā)或重 新包裝的調(diào)配物列表。這些化學(xué)實體、化合物和家族中的許多已經(jīng)得到描述，并且研究已經(jīng) 表明其舌下遞送的未預(yù)期益處。因此，本發(fā)明人測試和調(diào)配較低劑量的所選擇化合物并且 實現(xiàn)出乎意料的較好結(jié)果，如本文所闡釋和下文所要求保護的。
[0023] 在最佳由舌下方法提供生物可用性改進的那些部分當(dāng)中是例示性化合物以及用 于肺高血壓、血壓、膽固醇問題和血管舒張的其它常見藥劑。在不將所觀察到的改進限制 于一種作用機制的情況下，本發(fā)明人已經(jīng)將研究擴展到介于以上所列到另一種磷酸二酯 酶-5 (PDE-5)抑制劑到用于糖尿病的藥物治療范圍內(nèi)的相關(guān)領(lǐng)域中。
[0024] 通過此引用明確并入，如同其全文在本文中完全闡述一般的是以下專利和 公開：US 5,260,440;US 6,316,460;US 6,002,021;US 4,444,784;US 5,159,104; US 6, 100, 407；EP I 171 134 ；PCT/US2000/00662 ；US 8, 497, 370 ；US 7, 279, 457, US 3, 428,728；US 8, 201, 503 ；EP I 019 039 ；US 2014/0011755 ；US 2013/0143894； US 2013/0059854 ；US 2010/0209359 ；US 2010/0113453 ；US 2010/0069397 ；US 2007/0122355 ；US 2006/0099300 ；US 2003/0073133 ；US 2003/0022912 ；US 8, 293, 295 ； US 7,449, 175 ；US 7, 329, 416 ；US 7, 258, 850 ；US 6, 903, 127 ；US 6, 632, 419 ；US 6, 592, 850；US 6, 552, 024 ；US 6, 548, 490 ；US 6, 531, U4；US 6, 428, 769 ；US 6,403,597； US 6, 342, 251；US 6, 211, 156 ；US 6,200,591 ；W0 2005/039530A1 ；W0 00/54777A1 ；EP 2, 452, 675A1 ；EP I, 536, 769A2 ；EP 960, 921A2 ；EP I, 171, 134A1 ；DE 19834505A1 ；AU 3744800A ；CN101683325A ；CN10157930A ；CN100488509C ；CN101224222A ；CN101057850A ；US 8, 563, 534；US 8, 501, 715 ；US 8, 481, 570 ；US 8, 211,922；US 8, 158, 611；US 7,279,459； US 7, 186,704；GB 2497728A ；CN 101991854A ；US 8,012,503 ；US 7, 163,705 ；CN 001600159A;US 2013/0123354 ;US 7, 138, 107;以及 US 6,849,649。
[0025] 先前可獲得的受控釋放舌下片劑調(diào)配物具有多種不足。本發(fā)明解決這些不足。如 所描述的本發(fā)明尤其可適用于多種化合物，如以例如極低劑量的活性成分（例如西地那 非）進行的工作所展示。副化合物（sub-compound)的使用對于本發(fā)明的實踐是需要的，因 為增加此藥物的生物可用性有用于治療肺高血壓和精神性陽萎。此外，本發(fā)明允許成功使 用較低濃度的此藥物而不出現(xiàn)極其不良的嚴重副作用。
[0026] 由體外研究已知，西地那非對于抑制5型磷酸二酯酶（PDE5)的選擇性大致是對于 其它已知磷酸二酯酶（例如TOE3)的4, 000倍，所述TOE3涉及心臟收縮性的控制。據(jù)報 導(dǎo)，與TOE6相比較，西地那非對TOE5的強效性僅是約10倍，所述TOE6是在視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn) 的酶，并且此較低選擇性被認為是在較高劑量或血漿含量情況下觀察到的與色覺相關(guān)的異 常的基礎(chǔ)。
[0027] -般來說，舌下劑型在至少約2分鐘但小于約7分鐘的時間段內(nèi)溶解。本發(fā)明所 涵蓋的劑型在水中的溶解時間在約3分鐘到約5分鐘范圍內(nèi)。
[0028] 包括活性劑（例如胰島素）和一或多種在水性介質(zhì)中快速溶解的賦形劑（例如螯 合