劑和/或增溶劑）的調(diào)配物同樣被描述于本文中并且有本發(fā)明的教導(dǎo)涵蓋。在所選擇的 實(shí)施例中，調(diào)配物適合于皮下或舌下給藥。在皮下給予時(shí)，這些調(diào)配物通過粘膜表面（非經(jīng) 腸、肺等）并且通過脂肪組織快速吸收。這通過添加賦形劑，尤其增溶劑（例如酸和金屬螯 合劑）來實(shí)現(xiàn)。
[0029] 如本文中一般所用，當(dāng)最高劑量濃度在1-7. 5的pH范圍內(nèi)可溶于250ml或更少的 水性介質(zhì)中時(shí)，將藥物視為"高度可溶"。250ml的體積估計(jì)值來源于典型生物等效性（BE) 研究方案，其規(guī)定用一杯（約8盎司）水向禁食人類志愿者給予藥品。當(dāng)基于質(zhì)量測定或 與靜脈內(nèi)參考劑量相比，90%或更多的給藥劑量溶解時(shí)，將藥物視為高度可溶的。溶解度可 以通過搖瓶法或滴定法來測量、或通過指示有效穩(wěn)定性的分析來分析。
[0030] 如本文中一般所用，當(dāng)使用美國藥典（U. S. Pharmacopeia，USP)設(shè)備I在IOOrpm 下（或設(shè)備II在50rpm下），不小于85%標(biāo)記量的原料藥在30分鐘內(nèi)溶解于900ml或更 小體積的以下介質(zhì)中的每一者：（1)0.1 N HCl或不含酶的模擬胃液USP ; (2) pH 4. 5緩沖液； 和（3)pH 6. 8緩沖液或不含酶的模擬腸液USP時(shí)，將立即釋放藥物調(diào)配物視為"快速溶解"。
[0031] 盡管參考小分子藥物（如胰島素）進(jìn)行描述，但本發(fā)明的調(diào)配物可以與其它藥劑 一起使用，所述藥劑包括肽、蛋白質(zhì)、核苷酸分子（RNA序列、DNA序列）、糖、多糖以及較小 有機(jī)分子。在一些實(shí)例中，活性劑至少略微地可溶于水性介質(zhì)中（即每份溶質(zhì)10, 〇〇〇份 水性溶劑），并且在其它實(shí)例中，活性劑在水性介質(zhì)中為高度可溶。優(yōu)選地，活性劑是高度 強(qiáng)效的，以使得僅需要少量（例如在微克范圍內(nèi)）以提供治療效果。合適的肽包括（但不 限于）胰島素和胰島素衍生物，例如賴脯胰島素（lispro) ;C肽；胰高血糖素樣肽I(GLPl) 和其所有活性片段；人類淀粉素和合成形式的淀粉素，例如普蘭林肽（pramlintide);副 甲狀腺激素（parathyroid hormone，PTH)和其活性碎片（例如PTH1-34);降血鈣素；人 類生長激素（HGH);促紅細(xì)胞生成素（EPO);巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF);粒細(xì)胞-巨 噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF);以及白介素。在優(yōu)選實(shí)施例中，活性劑是胰島素。合適的 小分子包括硝化甘油、舒馬曲坦（sumatriptan)、麻醉劑（例如芬太尼（fentanyl)、可待 因（codeine)、丙氧芬（propoxyphene)、氫可酮（hydrocodone)和氧可酮（oxycodone))、 苯二氮類（benzodiazepine)(例如阿普唑侖（Alprazolam)、氯巴占（Clobazam)、氯硝西泮 (Clonazepam)、安定（Diazepam)、氣硝西泮（Flunitrazepam)、勞拉西泮（Lorazepam)、硝西 泮（Nitrazepam)、奧沙西泮（Oxazepam)、替馬西泮（Temazepam)和三唑侖（Triazolam))、 吩噻嗪（phenothiazine)(氯丙嗪（Chlorpromazine)、氟非那嗪（Fluphenazine)、美索 達(dá)嗪（Mesoridazine)、左美丙嗪（Methotrimeprazine)、哌氛嗪（Pericyazine)、佩吩 嗪（Perphenazine)、丙氯拉嗪（Prochlorperazine)、硫丙拉嗪（Thioproperazine)、硫 利達(dá)嗪（Thioridazine)、和三氟拉嗪（Trifluoperazine))以及選擇性血清素再吸收抑 制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)(例如舍曲林（sertraline)、 氟伏沙明（fluvoxamine)、氟西汀（fluoxetine)、西它普蘭（citalopram)和帕羅西汀 (paroxetine))〇
[0032] 活性劑的劑量取決于其生物可用性和待治療的病狀、病痛（ailment)、疾病 (disease)或病癥。組合物任選地含有一或多種賦形劑。
[0033] 在所選擇的實(shí)施例中，與活性劑一起包括一或多種增溶劑以促進(jìn)水性介質(zhì)中的快 速溶解。合適的增溶劑包括潤濕齊II，例如聚山梨醇酯和泊洛沙姆（poloxamer);非離子和離 子型表面活性劑；食物酸和堿（例如碳酸氫鈉）；和醇；以及用于pH控制的緩沖鹽。合適的 酸包括乙酸、抗壞血酸、檸檬酸和鹽酸。舉例來說，如果活性劑是胰島素，那么如所屬領(lǐng)域的 技術(shù)人員已知的，優(yōu)選的增溶劑是檸檬酸。
[0034] 稀釋劑（在本文中也稱為填充劑）通常是增加固體劑型的體積所必需的，以便 為壓制片劑或形成珠粒和顆粒提供切實(shí)可行的大小。合適的填充劑包括（但不限于）磷 酸二鈣二水合物、硫酸鈣、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、微晶纖維素、粉末狀纖 維素、高嶺土、氯化鈉、無水淀粉、水解淀粉、預(yù)膠凝化淀粉、二氧化硅酮、三氧化鈦、硅酸鎂 鋁、碳酸鈣、可壓縮糖、糖球、粉末狀糖（糖粉）、葡萄糖結(jié)合劑（dextrate)、糊精、右旋糖 (dextrose)、脫水磷酸氫鈣、棕櫚基硬脂酸甘油酯、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、聚甲基丙烯 酸酯、氯化鉀、滑石以及磷酸三鈣。
[0035] 粘合劑用于賦予固體劑量調(diào)配物內(nèi)聚性質(zhì)，并且因此確保片劑或珠?；蝾w粒在劑 型形成之后保持完整。合適的粘合劑材料包括（但不限于）淀粉、預(yù)膠凝化淀粉、明膠、糖 (包括蔗糖、葡萄糖（glucose)、右旋糖（dextrose)、乳糖和山梨糖醇）、糊精、麥芽糊精、玉 米蛋白、聚乙二醇、蠟、天然和合成膠（例如阿拉伯膠、瓜爾豆膠、黃蓍膠）、海藻酸鹽、海藻 酸鈉、纖維素（包括羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基纖維素、羥乙基纖維素、 乙基纖維素、甲基纖維素）和維格姆（veegum)、〗型氫化植物油、硅酸鎂鋁、以及合成聚合物 (例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、卡波姆（carbomer)、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲 酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮）。
[0036] 潤滑劑用于促進(jìn)片劑制造。合適的潤滑劑的實(shí)例包括（但不限于）硬脂酸鎂、硬 脂酸鈣、硬脂酸、二十二酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、I型 氫化植物油、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酰反丁烯二酸鈉、聚乙二醇、滑石、硬脂酸鋅以 及礦物油和輕礦物油。
[0037] 穩(wěn)定劑用于抑制或延遲藥物分解反應(yīng)，其包括例如氧化反應(yīng)?？梢允褂枚喾N穩(wěn)定 劑。
[0038] 表面活性劑可以是陰離子型、陽離子型、兩性或非離子型表面活性劑。適合的陰離 子型表面活性劑包括（但不限于）含有羧酸根、磺酸根以及硫酸根離子的那些表面活性劑。 陰離子型表面活性劑的實(shí)例包括鈉、鉀、銨的長鏈烷基磺酸鹽和烷基芳基磺酸鹽，例如十二 烷基苯磺酸鈉；二烷基磺基琥珀酸鈉，例如十二烷基苯磺酸鈉；二烷基磺基琥珀酸鈉，例如 雙_ (2-乙基硫氧基）_磺基琥珀酸鈉；以及烷基硫酸鹽，例如月桂基硫酸鈉。
[0039] 如果需要，片劑、粉片、膜、口含片、珠粒、顆粒或粒子也可以含有次要量的無毒性 輔助物質(zhì)，例如染料、掩蔽劑、甜味劑、著色和調(diào)味劑、pH緩沖劑或防腐劑。
[0040] 足以提供一定量的親水特性的摻合或共聚合可以適用于改進(jìn)材料的可濕性?；钚?化合物（或其藥學(xué)上可接受的鹽）可以按藥物組合物形式給予，其中所述活性化合物呈與 一或多種藥學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑一起的混雜物或混合物形式。合適的劑型 包括散劑、膜、粉片、口含片、膠囊以及片劑。在給藥之后，劑型快速溶解，并且釋放藥物或形 成含有藥物，任選地含有一或多種賦形劑的較小粒子。
[0041] 所選擇的本發(fā)明調(diào)配物的變化形式可以在介于1秒到至少約3分鐘、3到5分鐘、5 到 8分鐘或8到12分鐘范圍內(nèi)的時(shí)間段中溶解。一種調(diào)配物的溶解時(shí)間小于30秒。根據(jù) 本發(fā)明的教導(dǎo)，藥物被快速吸收并輸送到血漿中，產(chǎn)生快速作用起始（例如在給藥之后約5 分鐘內(nèi)開始并且在給藥之后約15-30分鐘時(shí)達(dá)到峰值）。
[0042] 圖9展示針對CITRIREX?商標(biāo)化合物（所選擇的僅用于出口的調(diào)配物，科學(xué)實(shí) 驗(yàn)室制藥公司（SciLabs Pharmaceuticals)，歐文（Irvine)，CA 92614，F(xiàn)DA 藥物標(biāo)簽編碼 54317)改進(jìn)的調(diào)配物。本發(fā)明人已經(jīng)能夠使用圖1-8B中所圖解說明的方法來逐步降低劑 量需求以及克服苦味/味覺問題。
[0043] 借助于本發(fā)明的教導(dǎo)在應(yīng)用于治療肺高血壓時(shí)的益處的另一實(shí)例，極低劑量的化 合物（如西地那非）可以是有效的，具有較低風(fēng)險(xiǎn)概況，并且在用全天然媒劑和系統(tǒng)遞送時(shí) 可以具有其它和另外的優(yōu)點(diǎn)。
[0044] 已知口服藥品在性功能障礙上