是尤其需要和尋求的考慮周到的治療形式。最近， 美國食品和藥物管理局（FDA)已經(jīng)批準經(jīng)口使用西地那非的檸檬酸鹽用于治療男性勃起 功能障礙。據(jù)報導(dǎo)，西地那非是環(huán)狀GMP特異性5型磷酸二酯酶（PDE5)的選擇性抑制劑，所 述TOE5是形成于海綿體中的代謝環(huán)狀GMP的主要同工酶。因為西地那非是海綿體中TOE5 的強效抑制劑，其被認為可增強氧化氮釋放。由于目前推薦劑量（25-100mg)下的西地那非 在不存在性刺激的情況下作用極小，所以認為西地那非恢復(fù)對性刺激的自然勃起響應(yīng)，而 不在不存在此類刺激的情況下造成勃起。環(huán)狀GMP刺激光滑肌肉松弛的局部機制尚未得到 闡明。
[0045] 在劑量-響應(yīng)研究中，據(jù)報導(dǎo)，增加西地那非的劑量（25到IOOmg)增加西地那非 產(chǎn)生勃起的功效。然而，經(jīng)口給予西地那非也伴隨著劑量反應(yīng)性的不良的副作用，包括更嚴 重的副作用，例如暈厥（喪失意識）、異常勃起（勃起持續(xù)4小時或更多）和心臟風(fēng)險增加 (性交型冠心病）。應(yīng)注意的是，這些副作用在一些情況下，可能由生理學(xué)誘因、有害的藥物 相互作用或增效、或由藥物濫用而引起。確切地說，低血壓危機可能由西地那非檸檬酸鹽和 有機硝酸酯的組合導(dǎo)致，并且在一些情況下造成死亡，因此禁止向同時使用任何形式的有 機硝酸酯（例如硝化甘油）的患者給予西地那非檸檬酸鹽。因此，需要并且希望在較低劑 量下促進西地那非的生物可用性，同時使副作用減到最少的經(jīng)口給藥形式。
[0046] 從本世紀初起，早期舌下片劑在文獻中有據(jù)可查。以舌下途徑給予藥物的主要 原因是提供強效藥物的快速作用起始。另一個原因是避免肝臟的首過代謝（first pass metabolism)〇
[0047] 術(shù)語"受控釋放"在應(yīng)用于舌下片劑時限于最大約60分鐘。傳統(tǒng)舌下片劑通常設(shè) 計為由水溶性糖（例如山梨糖醇、乳糖、甘露糖醇等）制成的水溶性片劑。在文獻中，受控 釋放的舌下片劑是極少的。羅伊（Lowey)的美國專利第3, 428, 728號（1969)描述由烹調(diào) 用阿拉伯膠和山梨糖醇（通過加熱）直到部分干燥，接著添加檸檬酸、顏色和風(fēng)味劑，接著 冷卻來制成的受控釋放舌下片劑。隨后向可傾注糊狀物添加活性成分，例如硝化甘油、咖啡 因、愈創(chuàng)木酚鹽（guaiocolate)、淀粉酶或異丙腎上腺素，其澆注成片劑。然而，羅伊的發(fā)現(xiàn) 無法應(yīng)用于通過壓縮來制造片劑。藥物制劑的釋放時間是藥物有效性的關(guān)鍵。本發(fā)明的舌 下片劑可以通過壓縮方法來制備，并且與先前技術(shù)對比，提供受控的藥物釋放。
[0048] 因此，鑒于本發(fā)明教導(dǎo)的遞送系統(tǒng)，包括西地那非、豪莫西地那非 (Homosildenafil)、羥基豪莫西地那非、脫甲基西地那非、乙酰地那非（Acetidenafil)、伐 地那非（Vardenafil)以及烏地那非（Udenafil)的西地那非類似物受到關(guān)注。西地那非 可以代表那七種化合物，可以與他汀類（Statin)衍生物、y-多聚谷氨酸衍生物、維生素或 CMC鈉反應(yīng)以形成西地那非類似物的單季胺復(fù)合鹽和烏地那非類似物的胺復(fù)合鹽。由此，西 地那非類似物可以表示西地那非、豪莫西地那非、羥基豪莫西地那非、脫甲基西地那非、乙 酰地那非、伐地那非以及烏地那非。所涉及的哌嗪或胺部分以及他汀類、y-多聚谷氨酸衍 生物、維生素或CMC鈉可以表示根據(jù)本發(fā)明教導(dǎo)的內(nèi)容而有效用于舌下遞送的明顯或潛在 組合。
[0049] 因此，可獲得他汀類的內(nèi)酯環(huán)、酯和受保護的衍生物以制備以上可根據(jù)本發(fā)明教 導(dǎo)遞送的西地那非類似物單季胺復(fù)合鹽或烏地那非類似物胺復(fù)合鹽。
[0050] 同樣，他汀類衍生物和y-多聚谷氨酸衍生物、維生素或CMC鈉單獨地與西地那 非類似物的哌嗪基或西地那非類似物的吡咯烷基反應(yīng)以制備西地那非類似物單季銨復(fù)合 鹽或西地那非類似物胺復(fù)合鹽。優(yōu)選的他汀類衍生物選自阿托伐他?。ˋtorvastatin)、洛 伐他?。↙ovastatin)、匹伐他汀（Pitavastatin)、羅素他?。≧osuvastatin)以及辛伐他 ?。⊿imvastatin)，y-多聚谷氨酸衍生物選自海藻酸鈉、y-多聚谷氨酸、聚谷氨酸鈉、和 GLT (稱為賴氨酸、谷氨酸鹽和酪氨酸的共聚物）以及聚谷氨酸鈣-海藻酸鈉，維生素選自視 黃酸、抗壞血酸、葉酸、T-亞麻酸、煙堿酸以及泛酸。由此，獲得西地那非-y-多聚谷氨酸、 西地那非-辛伐他汀酸、西地那非-普伐他汀酸、西地那非-洛伐他汀酸、西地那非-匹伐 他汀、西地那非-羅素他汀、西地那非-L-精胺酸、西地那非-CMC、西地那非-美伐他汀酸、 西地那非-羅素他汀酸、西地那非-洛伐他汀酸、烏地那非-CMC、烏地那非-煙堿酸以及烏 地那非-L-視黃酸。
[0051] 以上提及的術(shù)語賦形劑或"藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑"和"生物可用的載劑或 賦形劑"包括已知用于制備劑型的任何適當?shù)幕衔铮缛軇?、分散劑、包衣、抗細菌劑?抗真菌劑以及防腐劑或延遲吸收劑。通常，此類載體或賦形劑自身不具有治療活性。通過 組合本發(fā)明中所揭示的衍生物與藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑而制備的每一種調(diào)配物在 向動物或人類給予時將不造成不良作用、過敏或其它不適當作用。因此，本發(fā)明中所揭示的 衍生物與藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑組合在臨床使用和人類中可適用。治療效果可以通 過用舌下給藥使用本發(fā)明中劑型來實現(xiàn)。向各種疾病患者給予每天約0.1 mg到IOmg的活 性成分。
[0052] 目前可廣泛商購的他汀類包括阿托伐他汀、西立伐他?。–erivastatin)、氟伐他 ?。‵luvastatin)、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、羅素他汀以及辛伐他汀。可以包括在 本發(fā)明教導(dǎo)內(nèi)容的范圍內(nèi)的各種他汀類的化學(xué)名稱包含：洛伐他?。ń沂居诿绹鴮＠?4, 231，938號中），并且可以使用辛伐他?。ń沂居诿绹鴮＠?, 444, 784號中）。普伐他 ?。ń沂居诿绹鴮＠?, 346, 227號中）以鈉鹽形式給藥。也以鈉鹽形式給藥的氟伐他汀 (揭示于美國專利第4, 739, 073號中）和西立伐他?。ń沂居诿绹鴮＠?, 006, 530號和 第5, 177, 080號中）完全是合成化合物，其在結(jié)構(gòu)上不同于包括六氫萘環(huán)的真菌衍生物所 屬于的藥物種類。
[0053] 商業(yè)他汀鈣鹽的結(jié)構(gòu)包括兩分子他汀和一分子鈣。所謂的半鈣鹽稱為一分子他汀 和一分子鈣的組合。羅素他汀、其鈣鹽和其內(nèi)酯形式揭示于美國專利第5, 260, 440號中，所 述專利在回流下獲得羅素他汀的甲酯接著用NaBH4還原。此外，隨后在室溫下用氫氧化鈉 的乙醇溶液使所述酯水解，接著去除乙醇并且添加乙醚，獲得羅素他汀的鈉鹽。另外，揭示 于美國專利第6, 316, 460號中的羅素他汀組合物包括羅素他汀的多價磷酸鹽。根據(jù)本發(fā)明 的方法，在氮氣氛下將羅素他汀鈉鹽溶解于水中并且添加到西地那非中，接著沉淀并結(jié)晶， 根據(jù)實施例形成西地那非-羅素他汀酸單季哌嗪鑰復(fù)合鹽。
[0054] 他汀類可以通過中間物來制備，在所述中間物中，二醇戊酸基（開環(huán)形式）中羥基 中的一或兩者或內(nèi)酯基（閉環(huán)形式）的羥基經(jīng)由可水解保護基保護，并且羧基經(jīng)由酯衍生 物保護。美國專利第5, 260, 440號揭示羅素他汀的制備。美國專利第6, 002, 021號和第 4, 444, 784號揭示一種用于制備辛伐他汀的方法，其適時使用環(huán)狀保護基（例如二噁烷環(huán) 狀硫酸酯、環(huán)狀磷酸酯和亞硼酸酯（borylidene))來取代烷基或芳基。另外，WO 95/13283 揭示硼酸作為保護基，美國專利第5, 159, 104號揭示由乙酸酐進行的酯化，并且美國專利 第6, 100, 407號也揭示一些保護基。
[0055] 如所論述，可能組合的藥劑包括選自由以下組成的群組的他汀類：阿托伐他汀、洛 伐他汀、匹伐他汀、羅素他汀以及辛伐他汀，并且那些藥物的他汀結(jié)構(gòu)由金屬氫氧化物（例 如鈉、鉀、鈣和氨的氫氧化物）和適用于使他汀酯基水解的酸水解。
[0056] 由西地那非HCl鹽形成西地那非-他汀酸復(fù)合物容易地通過使西地那非HCl鹽與 相等摩爾的氫氧化鈉在可水解他汀類或他汀酯和衍生物的存在下反應(yīng)來獲得。鈉離子優(yōu)先 可以在西地那非HCl鹽的HCl部分進行等摩爾中和內(nèi)，并且所得NaCl溶解于水合醇溶液 中。在水與C1-C4低級醇（即乙醇和異丙醇）的混合溶液中，他汀展示離子狀態(tài)、游離狀態(tài) 或與其它未反應(yīng)的他汀酯衍生物混合。通過跟蹤每一種他汀衍生物由足夠量的氫氧化鈉水 解的量，術(shù)語"足夠量的哌嗪鑰基或吡咯烷基"是約相等摩爾的量。
[0057] 現(xiàn)參考圖1A、1B、IC和1D，提供壓縮粉末舌下成形形態(tài)用于考慮。圓形凸面和圓形 凹面片劑兩者都是形狀有利的形式，其分別造成舌頭下的移動，較厚的實體減慢溶解（凸 面的），以及使得匯集的唾液能夠加速溶解并且少量吸力減少移動（凹面的）。
[0058] 更具體地參考圖IC和1D，更橢圓的口服凹面片劑提供匯集唾液、加速溶解