3 ;Siebenga 等（2007)J. Virol.，Vol. 81(18):9932-9941，及 Fankhauser 等（1998)J. Infect. Dis.，Vol. 178:1571-1578。將每種的核酸和相應(yīng)的氨 基酸序列全部通過(guò)提及完整收錄。在一些實(shí)施方案中，可以將密文用于鑒定目的并且構(gòu) 造：分離病毒的宿主物種/屬縮寫(xiě)/種縮寫(xiě)/株名稱/發(fā)生的年份/起源國(guó)家。（Green 等，Human Caliciviruses, in Fields Virology Vol. 1841-874 (Knipe 和 Howley 主編， 第 4 版，Lippincott Williams&Wilkins 2001))。原型基因小組 II，基因型 4(GII.4)病 毒株（例如休斯頓，密涅瓦（Minerva)(又稱為Den Haag)，和勞倫斯（Laurens)(又稱為 Yerseke)株）在一些實(shí)施方案中是優(yōu)選的。由于鑒定了新的毒株并且其遺傳序列是可用 的，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)能夠使用普通技術(shù)在本發(fā)明的組合物和方法中采用使用這些當(dāng)代毒 株得到的VLP。如此，本發(fā)明涵蓋自此類毒株制成的作為合適的抗原的VLP，用于本文中描 述的組合物和方法。
[0072] 諾如病毒抗原可以是肽、蛋白質(zhì)、或病毒樣顆粒（VLP)的形式。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施 方案中，諾如病毒抗原包含VLP。如本文中所使用的，"病毒樣顆粒或VLP"指自諾如病毒的 衣殼蛋白編碼序列生成的且包含與感染性諾如病毒顆粒相似的抗原特征的病毒樣顆粒、其 碎片、聚集物、或部分。諾如病毒抗原也可以是VLP的衣殼單體、衣殼多聚體、蛋白質(zhì)或肽片 段、或其聚集物或混合物的形式。諾如病毒抗原性蛋白質(zhì)或肽也可以是使用本領(lǐng)域已知方 法生成的變性形式。
[0073] 本發(fā)明的VLP可以使用本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)自全長(zhǎng)諾如病毒衣殼蛋白諸如VPl和/或 VP2蛋白或者某些VP1或VP2衍生物形成?；蛘撸糜谛纬蒝LP的衣殼蛋白是截短的衣殼蛋 白。在一些實(shí)施方案中，例如，至少一個(gè)VLP包含截短的VPl蛋白。在其它實(shí)施方案中，所 有VLP包含截短的VPl蛋白。截短可以是N端或C端截短。截短的衣殼蛋白是合適地功能 性衣殼蛋白衍生物。功能性衣殼蛋白衍生物能夠以與由全長(zhǎng)衣殼蛋白組成的VLP引起免疫 應(yīng)答的方式相同的方式引起免疫應(yīng)答（如果必要，當(dāng)有合適的佐劑時(shí)）。
[0074] VLP可含有主要VPl蛋白和/或次要VP2蛋白。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)VLP含有 只來(lái)自一個(gè)諾如病毒基因小組的VPl和/或VP2蛋白，產(chǎn)生單價(jià)VLP。如本文中所使用的， 術(shù)語(yǔ)"單價(jià)"指抗原性蛋白質(zhì)衍生自單一諾如病毒基因小組。例如，VLP含有來(lái)自基因小組I 病毒株的VPl和/或VP2(例如來(lái)自諾沃克病毒的VPl和VP2)。優(yōu)選的是，VLP主要由VPl 蛋白構(gòu)成。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，抗原是單價(jià)VLP的混合物，其中所述組合物包括由 來(lái)自單一諾如病毒基因小組的VPl和VP2構(gòu)成的VLP并混有由來(lái)自取自多種病毒株的不同 諾如病毒基因小組（例如諾沃克病毒和休斯頓病毒）的VPl和VP2構(gòu)成的VLP。純粹舉例來(lái) 說(shuō)，所述組合物可含有來(lái)自諾如病毒基因小組I 一種或多種株的單價(jià)VLP以及來(lái)自諾如病 毒基因小組II 一種或多種株的單價(jià)VLP。毒株可以基于其在給定時(shí)間的流行優(yōu)勢(shì)而選擇。 在某些實(shí)施方案中，諾如病毒VLP混合物由GI. 1和GII. 4病毒株構(gòu)成。更優(yōu)選地，諾如病 毒VLP混合物由諾沃克毒株和自原型基因小組II諾如病毒衍生的共有衣殼序列構(gòu)成。自流 行諾如病毒序列衍生的共有衣殼序列和用此類序列生成的VLP記載于WO 2010/017542,通 過(guò)提及將其完整收入本文。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，自原型基因小組II，基因型4(GII. 4) 病毒株衍生的共有衣殼序列包含SEQ ID NO: 1的序列。如此，在一些實(shí)施方案中，疫苗組合 物包含單價(jià)VLP的混合物，其中一種單價(jià)VLP包含來(lái)自原型基因小組I諾如病毒（例如諾 沃克）的衣殼蛋白，且另一種單價(jià)VLP包含包含序列SEQ ID NO: 1的共有衣殼蛋白。
[0076] 然而，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，VLP可以是多價(jià)VLP，其包含例如來(lái)自一個(gè) 諾如病毒基因小組的VPl和/或VP2蛋白，其中混有來(lái)自第二個(gè)諾如病毒基因小組的VPl 和/或VP2蛋白，其中所述不同的VP1和VP2蛋白不是嵌合VP1和VP2蛋白，但是在同一衣 殼結(jié)構(gòu)內(nèi)聯(lián)合到一起以形成免疫原性VLP。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"多價(jià)"指抗原性蛋白 質(zhì)衍生自兩種或更多種諾如病毒基因小組或株。多價(jià)VLP可含有取自兩種或更多種病毒株 的VLP抗原。純粹舉例來(lái)說(shuō)，所述組合物可含有由來(lái)自諾如病毒基因小組I (例如諾沃克病 毒）一種或多種株的衣殼單體或多聚體以及來(lái)自諾如病毒基因小組II (例如休斯頓病毒） 一種或多種株的衣殼單體或多聚體構(gòu)成的多價(jià)VLP。優(yōu)選的是，多價(jià)VLP含有來(lái)自諾沃克和 休斯頓諾如病毒的毒株，或給定時(shí)間的其它主要流行毒株的衣殼蛋白。
[0077] 組合物內(nèi)單價(jià)或多價(jià)VLP的組合優(yōu)選不會(huì)降低每種VLP類型的免疫原性。具體而 言，優(yōu)選的是，在本發(fā)明組合中的諾如病毒VLP間沒(méi)有干擾，使得本發(fā)明的組合VLP組合物 能夠引發(fā)針對(duì)疫苗中所呈遞的每種諾如病毒基因型的感染的免疫力。合適的是，針對(duì)組合 中的給定VLP類型的免疫應(yīng)答是當(dāng)單獨(dú)測(cè)量時(shí)針對(duì)同一 VLP類型的免疫應(yīng)答的至少50%， 優(yōu)選100%或基本上100%。如本文實(shí)施例中所例示的，免疫應(yīng)答可以合適地測(cè)量，例如通 過(guò)抗體應(yīng)答。
[0078] 如本文中使用的，"原型基因小組I諾如病毒VLP"指包含自一種或多種原型基因 小組I諾如病毒株衍生的衣殼蛋白的單價(jià)或多價(jià)VLP。在一些實(shí)施方案中，原型基因小組I 諾如病毒VLP包含來(lái)自原型基因小組I諾如病毒（例如諾沃克病毒）的全長(zhǎng)衣殼蛋白。在 其它實(shí)施方案中，原型基因小組I諾如病毒VLP包含自各種原型基因小組I株衍生的共有 衣殼蛋白。衍生共有衣殼序列的原型基因小組I株可以在相同基因型或遺傳簇內(nèi)或者來(lái)自 不同基因型或遺傳簇。類似地，如本文中使用的，"原型基因小組II諾如病毒VLP"指包含 自一種或多種原型基因小組II諾如病毒株衍生的衣殼蛋白的單價(jià)或多價(jià)VLP。在一些實(shí) 施方案中，原型基因小組II諾如病毒VLP包含來(lái)自原型基因小組II諾如病毒（例如勞倫 斯或密涅瓦病毒）的全長(zhǎng)衣殼蛋白。在其它實(shí)施方案中，原型基因小組II諾如病毒VLP包 含自各種原型基因小組II株衍生的共有衣殼蛋白。衍生共有衣殼序列的原型基因小組II 株可以在相同基因型或遺傳簇內(nèi)或者來(lái)自不同基因型或遺傳簇。在一個(gè)實(shí)施方案中，原型 基因小組II諾如病毒VLP包含原型基因小組II，基因型4 (GII. 4)諾如病毒的衣殼共有序 列。如此，在一些實(shí)施方案中，原型基因小組II諾如病毒VLP包含SEQ ID NO: 1的衣殼序 列。
[0079] 可以如下生成多價(jià)VLP，即分開(kāi)表達(dá)各衣殼蛋白，接著組合以形成VLP?；蛘撸梢?在同一細(xì)胞內(nèi)自一種或多種DNA構(gòu)建物表達(dá)多種衣殼蛋白。例如，可以將多種DNA構(gòu)建物 轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染入宿主細(xì)胞中，每種載體編碼不同的衣殼蛋白?；蛘?，可以使用具有在共享啟動(dòng) 子或多個(gè)單獨(dú)啟動(dòng)子控制下的多個(gè)衣殼基因的單一載體。在適宜的情況中，還可以將IRES 元件摻入載體。使用此類表達(dá)策略，可以共純化共表達(dá)的衣殼蛋白，用于后續(xù)VLP形成，或 者可以自發(fā)形成隨后可以純化的多價(jià)VLP。
[0080] 一種用于生成多價(jià)VLP的優(yōu)選工藝包括制備來(lái)自不同諾如病毒基因型的VLP衣殼 蛋白或衍生物，諸如VPl蛋白，混合所述蛋白質(zhì)，并組裝所述蛋白質(zhì)以生成多價(jià)VLP。在混合 之前，VPl蛋白可以是粗制提取物的形式，部分純化的或純化的?？梢詫⒉煌蛐〗M的組 裝好的單價(jià)VLP解組裝，混合到一起，并再組裝成多價(jià)VLP。優(yōu)選的是，在組合之前，所述蛋 白質(zhì)或VLP是至少部分純化的。任選的是，可以在組裝之后進(jìn)一步純化多價(jià)VLP。
[0081] 合適的是，本發(fā)明的VLP是通過(guò)VLP的解組裝和再組裝而制備的，以提供同質(zhì)的和 純的VLP。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過(guò)將兩種或更多種VLP解組裝，接著在再組裝之前的 任何合適點(diǎn)組合解組裝的VLP成分來(lái)制備多價(jià)VLP。當(dāng)VLP自所表達(dá)的VPl蛋白自發(fā)形成 時(shí)，如例如一些酵母菌株中發(fā)生的，這種辦法是合適的。在VPl蛋白的表達(dá)不引起自發(fā)VLP 形成的情況中，可以在組裝成VLP之前組合VPl蛋白或衣殼粒的制備物。
[0082] 在使用多價(jià)VLP的情況中，優(yōu)選的是，將VLP的各成分以它們?cè)谧罱K混合VLP中的 期望比例混合。例如，相同量的自諾沃克和休斯頓病毒（或其它諾如病毒株）部分純化的 VPl蛋白的混合物提供含大致相等量的每種蛋白質(zhì)的多價(jià)VLP。
[0083] 包含多價(jià)VLP的組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的解決方案來(lái)穩(wěn)定，諸如TO 98/44944 ;W0 00/45841，通過(guò)述及收入本文。
[0084] 在諾如病毒VPl和VP2蛋白或衍生物之外，本發(fā)明的組合物可包含其它蛋白質(zhì)或 蛋白質(zhì)片段。其它蛋白質(zhì)或肽也可以與本發(fā)明的組合物共施用。任選的是，組合物也可以 與非諾如病毒抗原一起配制或共施用。合適的是，這些抗原能提供針對(duì)其它疾病的保護(hù)。
[0085] VPl蛋白或功能性蛋白質(zhì)衍生物合適地能夠形成VLP，而且VLP形成可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技 術(shù)來(lái)評(píng)估，諸如例如大小排阻層析、電子顯微術(shù)和動(dòng)態(tài)激光散射。
[0086] 本發(fā)明的抗原性分子可以通過(guò)自它們天然存在于其中的生物體分離和純化來(lái)制 備，或者它們可以通過(guò)重組技術(shù)來(lái)制備。優(yōu)選的是，自昆蟲(chóng)細(xì)胞諸如Sf9或H5細(xì)胞制備諾 如病毒VLP抗原，盡管也可以使用任何合適的細(xì)胞，諸如大腸桿菌（E. coli)或酵母細(xì)胞，例 如釀酒酵母/啤酒糖酵母（S. cerevisiae)、粟酒裂殖糖酵母（S. pombe)、巴斯德畢赤氏酵母 (Pichia pastori)或其它畢赤氏酵母表達(dá)系統(tǒng)，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)諸如CHO或HEK系統(tǒng)。 當(dāng)通過(guò)重組方法或通過(guò)合成來(lái)制備時(shí)，可以對(duì)構(gòu)成肽的氨基酸進(jìn)行一處或多處插入、缺失、 倒位或取代。優(yōu)選以基本上純的狀態(tài)使用上述每一種抗原。
[0087] 在昆蟲(chóng)細(xì)胞培養(yǎng)物中生成諾如病毒VLP的規(guī)程先前已經(jīng)披露于美國(guó)專利 No. 6, 942, 865,通過(guò)述及完整收入本文。簡(jiǎn)言之，克隆含有病毒衣殼基因（0RF2)和次要結(jié) 構(gòu)基因（0RF3)的來(lái)自基因組3'端的cDNA。自所克隆的cDNA構(gòu)建攜帶病毒衣殼基因的重 組桿狀病毒。在Sf9或H5昆蟲(chóng)細(xì)胞培養(yǎng)物中生成諾如病毒VLP。
[0088] 在一些實(shí)施方案中，疫苗組合物包含與諾如病毒抗原組合的一種或多種佐劑。 大多數(shù)佐劑含有設(shè)計(jì)用于保護(hù)抗原免于快速代謝的物質(zhì)（諸如氫氧化鋁或礦物油）和 免疫應(yīng)答的刺激物（諸如百日咳博德特氏菌（Bordatella pertussis)或結(jié)核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis)衍生的蛋白質(zhì)）。合適的佐劑可通過(guò)商業(yè)途徑獲得，例如 弗氏不完全佐劑和完全佐劑（Pifco Laboratories，Detroit，Mich.) ;Merck 佐劑 65 (Merck and Company, Inc.，Rahway, N. J.);錯(cuò)鹽，諸如氫氧化錯(cuò)凝膠（明研；）或磷酸錯(cuò)；|丐、鐵或鋅 的鹽；酰化酪氨酸?；堑牟蝗苄詰腋∫?；陽(yáng)離子或陰離子衍生化多糖；聚磷腈；生物可降 解微球體；和Quil A。
[0089] 合適的佐劑還包括但不限于toll樣受體（TLR)激動(dòng)劑，特別是toll樣受體4型 (TLR-4)激動(dòng)劑（例如單磷?；|(zhì)A(MPL)、合成脂質(zhì)A、脂質(zhì)A模擬物或類似物）、鋁鹽、 細(xì)胞因子、皂苷、胞壁酰二肽（MDP)衍生物、CpG寡聚物、革蘭氏陰性細(xì)菌的脂多糖（LPS)、聚 磷腈、乳劑、病毒體、Cochleates、聚（丙交酯-共-乙交酯）（PLG)微粒、泊洛沙姆顆粒、微 粒、脂質(zhì)體、水包油乳劑、MF59、和鯊烯。在一些實(shí)施方案中，佐劑不是細(xì)菌衍生的外毒素。 優(yōu)選的佐劑包括刺激Thl型應(yīng)答的佐劑，諸如3DMPL或QS21。
[0090]單磷?；|(zhì)A(MPL)，一種來(lái)自沙門(mén)氏菌（Salmonella)的脂質(zhì)A無(wú)毒衍生物，是 已經(jīng)開(kāi)發(fā)成疫苗佐劑的一種有力的TLR-4激動(dòng)劑（Evans等2003)。在臨床前鼠研究中，鼻內(nèi) MPL顯示出增強(qiáng)分泌性以及系統(tǒng)性體液應(yīng)答（Baldridge等2000 ;Yang等2002)。還在超過(guò) 120, 000名患者的臨床研究中證明了它作為疫苗佐劑是安全且有效的（Baldrick等，2002 ; Baldridge等2004)。MPL經(jīng)由TLR-4受體刺激對(duì)先天免疫的誘導(dǎo)，并因此能夠引發(fā)針對(duì)多 種感染性病原體的非特異性免疫應(yīng)答，包括革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌二者、病毒、和寄 生物（Baldridge等2004 ;Persing等2002)。疫苗配制劑中包括MPL應(yīng)當(dāng)提供對(duì)先天應(yīng)答 的快速誘導(dǎo)，自病毒攻擊（challenge)引發(fā)非特異性免疫應(yīng)答，同時(shí)增強(qiáng)由疫苗的抗原性 成分產(chǎn)生的特異性應(yīng)答。
[0091] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含單磷?；|(zhì)A(MPL)或3De-0_?；瘑瘟??；|(zhì)A(3D-MPL)(作為適應(yīng)性和先天性免疫的增強(qiáng)劑）的組合物。在化學(xué)上，3D-MPL 是具有4、5或6條酰化鏈的3De-0-?；瘑瘟柞；|(zhì)A的混合物。3De-0-酰化單磷?；?脂質(zhì)A的一種優(yōu)選形式披露于歐洲專利0 689 454BI(SmithKlineBeechamBiologicals SA)，通過(guò)述及收入本文。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含合成脂質(zhì)A、脂質(zhì)A模擬 物或類似物諸如BioMira的PET脂質(zhì)A、或設(shè)計(jì)用于像TLR-4激動(dòng)劑那樣發(fā)揮功能的合成衍 生物的組合物。
[0092] 在某些實(shí)施方案中，疫苗組合物包含兩種佐劑。佐劑的組合可以選自上文描述的 那些組合。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，兩種佐劑是MPL和氫氧化鋁（例如明礬）。在另一個(gè) 具體的實(shí)施方案中，兩種佐劑是MPL和油。
[0093] 本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)很好地理解術(shù)語(yǔ)"有效佐劑量"或"佐劑的有效量"，而且包括能 夠刺激針對(duì)所施用抗原的免疫應(yīng)答的一種或多種佐劑量，即提高針對(duì)所施用抗原組合物的 免疫應(yīng)答的量，如就洗鼻液中的IgA水平、血清IgG或IgM水平、或B和T細(xì)胞增殖所測(cè)量 的。如與沒(méi)有任何佐劑的相同抗原組合物相比，免疫球蛋白水平的合適有效升高包括超過(guò) 5 %、優(yōu)選超過(guò)25 %、特別是超過(guò)50 %。
[0094] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了配制用于胃腸外施用的疫苗組合物，其中該組 合物包含與氫氧化鋁和緩沖劑組合的至少兩類諾如病毒VLP。緩沖劑可以選自下組：L_組 氨酸、咪唑、琥I自酸、Tris、梓檬酸、二-Tris、Pipes、Mes、Hepes、甘氨酰胺、和Tricine。在 一個(gè)實(shí)施方案中，緩沖劑是L-組氨酸或咪唑。優(yōu)選地，緩沖劑以約15mM至約50mM，更優(yōu)選 地約18mM至約40mM，或最優(yōu)選地約20mM至約25mM的濃度存在。在一些實(shí)施方案中，抗原 性或疫苗組合物的pH是約6. 0至約7. 0,或者約6. 2至約6. 8,或約6. 5。疫苗組合物可以 是水性配制劑。在一些實(shí)施方案中，疫苗組合物是凍干的粉末，并且重建成水性配制劑。
[0095] 在某些實(shí)施方案中，在諾如病毒VLP、氫氧化鋁、和緩沖劑中的兩類或更多類外，疫 苗組合物進(jìn)一步包含至少一種佐劑。例如，佐劑可以是toll樣受體激動(dòng)劑，諸如MPL、鞭毛 蛋白、CpG寡聚物、合成的脂質(zhì)A或脂質(zhì)A模擬物或類似物。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，佐 劑是MPL。
[0096] 本發(fā)明的疫苗組合物中包含的諾如病毒VLP可以是本文中描述的任何VLP。在一 個(gè)實(shí)施方案中，兩類諾如病毒VLP各包含來(lái)自不同原型基因小組（例如原型基因小組I和 原型基因小組II)的衣殼蛋白。例如，一類諾如病毒VLP包含自原型基因小組I諾如病毒 衍生的衣殼蛋白，而另一類諾如病毒VLP包含自原型基因小組II諾如病毒衍生的衣殼蛋 白。在一個(gè)實(shí)施方案中，一類諾如病毒VLP包含來(lái)自諾沃克病毒的衣殼蛋白，而另一類諾如 病毒VLP包含自原型基因小組II，基因型4諾如病毒衍生的共有衣殼蛋白（例如包含序列 SEQ ID NO: 1的衣殼蛋白）。疫苗組合物可以包含約5 y g至約200 y g每種諾如病毒VLP， 更優(yōu)選約15 yg至約50 yg每種諾如病毒VLP。在一些實(shí)施方案中，一類諾如病毒VLP的劑 量與另一類諾如病毒VLP的劑量不同。例如，在某些實(shí)施方案中，疫苗組合物包含約5yg 至約15 y g原型基因小組I VLP和約15 y g至約50 y g原型基因小組II VLP。在其它實(shí)施 方案中，疫苗組合物包含約15 y g至約50 y g原型基因小組I VLP和約50 y g至約150 y g 原型基因小組II VLP。
[0097] 在一些實(shí)施方案中，疫苗組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)可接受鹽，包括但不限于氯化鈉、 氯化鉀、硫酸鈉、硫酸銨、和檸檬酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)可接受鹽是氯化鈉。藥學(xué)可 接受鹽的濃度可以是約IOmM至約200mM，優(yōu)選的濃度在約IOOmM至約150mM的范圍中。優(yōu) 選地，本發(fā)明的疫苗組合物含有小于2mM游離的磷酸根。在一些實(shí)施方案中，疫苗組合物包 含小于ImM游離的磷酸根。疫苗組合物還可以進(jìn)一步包含其它藥學(xué)可接受賦形劑，諸如糖 (例如蔗糖、海藻糖、甘露醇）和表面活性劑。
[0098] 如本文中討論的，本發(fā)明的組合物可配制成供作為疫苗配制劑來(lái)施用。如本文中 所使用的，術(shù)語(yǔ)"疫苗"指如下的配制劑，其含有如上所述的本發(fā)明的諾如病毒VLP或其它 諾如病毒抗原，其處于能夠?qū)棺祫?dòng)物，特別是人施用并誘導(dǎo)保護(hù)性免疫應(yīng)答的形式，該保 護(hù)性免疫應(yīng)答足以誘導(dǎo)免疫力來(lái)預(yù)防和/或改善諾如病毒感染或諾如病毒誘導(dǎo)的疾病和/ 或減輕諾如病毒感染或疾病的至少一種癥狀。
[0099] 如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"免疫應(yīng)答"指體液免疫應(yīng)答和由細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答二 者。體液免疫應(yīng)答牽涉對(duì)B淋巴細(xì)胞生成抗體的刺激，該抗體例如中和傳染劑、阻斷傳染劑 進(jìn)入細(xì)胞、阻斷所述傳染劑的復(fù)制、和/或保護(hù)宿主細(xì)胞免于感染和破壞。由細(xì)胞介導(dǎo)的免 疫應(yīng)答指由脊椎動(dòng)物（例如人）展現(xiàn)的，針對(duì)傳染劑的，由T淋巴細(xì)胞和/或其它細(xì)胞（諸 如巨噬細(xì)胞）介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，其預(yù)防或改善感染或減輕其至少一種癥狀。具體而言，"保護(hù) 性免疫"或"保護(hù)性免疫應(yīng)答"指由脊椎動(dòng)物（例如人）展現(xiàn)的，針對(duì)傳染劑的免疫力或針 對(duì)傳染劑引發(fā)免疫應(yīng)答，其預(yù)防或改善感染或減輕其至少一種癥狀。具體而言，自疫苗的施 用誘導(dǎo)保護(hù)性免疫應(yīng)答表現(xiàn)為消除或降低急性胃腸炎的一種或多種癥狀的存在或此類癥 狀的持續(xù)時(shí)間或嚴(yán)重程度的降低。由諾如病毒引起的胃腸炎的臨床