滴 度 ^MT)
[0195]
[0196] 基于接受兩劑研究產(chǎn)品的所有受試者的結(jié)果。
[0197] 由于可能的標(biāo)本混亂而排出兩名受試者的數(shù)據(jù)點(diǎn)。
[0198] 表13 :安慰劑對(duì)50/50 y g VLP疫苗中對(duì)血凝反應(yīng)的抑制
[0199]
[0200] 來(lái)自此研究的結(jié)果證明了二價(jià)頂諾如病毒VLP疫苗一般是耐受良好的。免疫 原性數(shù)據(jù)提示了單一疫苗劑量可以足以保護(hù)血清陽(yáng)性成年人。來(lái)自碳水化合物阻斷活性 和血凝反應(yīng)抑制測(cè)定法的結(jié)果提供進(jìn)一步的證據(jù)，即單一疫苗劑量誘導(dǎo)具有有力抗諾如病 毒活性的血清抗體。在人中的單一胃腸外劑量后觀察到的免疫應(yīng)答的量級(jí)和速度在與以 高得多的VLP劑量通過(guò)多次鼻VLP疫苗施用報(bào)告的早期免疫應(yīng)答（El Kamary等（2010) J Infect Dis，Vol.202(11):1649-1658)相比時(shí)是顯著的。這些應(yīng)答也優(yōu)于由口服施用 的諾如病毒 VLP 誘導(dǎo)的那些應(yīng)答（Tacket 等（2003) Clin Immunol 108:241-247 ;Ball 等 (1999, Gastroenterology 117:40-48)及由轉(zhuǎn)基因植物生成的諾如病毒VLP誘導(dǎo)的那些應(yīng) 答（Tacket等（2000) J Infect Dis 182:302-305)。特別地，此肌肉內(nèi)疫苗配制劑在免疫的 7天內(nèi)產(chǎn)生回憶應(yīng)答，并且在單劑后觀察到最大血清抗體應(yīng)答，包括顯著的IgA應(yīng)答和功能 性碳水化合物阻斷活性和血凝反應(yīng)抑制活性。如此，此諾如病毒二價(jià)疫苗在人中誘導(dǎo)強(qiáng)的、 保護(hù)性免疫應(yīng)答，其優(yōu)于由任何目前可用的諾如病毒疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。
[0201] 實(shí)施例2 :人中肌肉內(nèi)諾如病毒二價(jià)病毒樣顆粒（VLP)疫苗的劑量增加、安全性和 免疫原性研究（LV03-104研究）
[0202] 以下實(shí)施例提供了實(shí)施例1中描述的臨床研究的剩余計(jì)劃部分，其中在年齡多18 歲的成人中對(duì)與安慰劑相比四個(gè)劑量水平的以單磷酰脂質(zhì)A(MPL)和氫氧化鋁（AlOH)為佐 劑的肌肉內(nèi)（IM)諾如病毒二價(jià)VLP疫苗的安全性和免疫原性進(jìn)行隨機(jī)化的、多位置、劑量 增加研究。相隔28天使用1.5英寸（38_)針，通過(guò)肌肉內(nèi)（IM)注射，受試者會(huì)接受兩劑 疫苗或安慰劑。本實(shí)施例意圖進(jìn)一步闡明本發(fā)明的原則。
[0203] 分組A已經(jīng)在研究中完成登記，并且在上文實(shí)施例1中描述。分組B含有約20名 年齡50-64歲的受試者。分組C含有年齡65-85歲的約30名受試者。在研究中總體上登 記約98名受試者。
[0204] 在分組B中，將約20名年齡50-64歲的受試者登記并以1:1隨機(jī)化以接受疫苗（N =10)或安慰劑（N = 10)。在劑量2后的7天后，對(duì)分組B中的受試者的審閱可得到安全 性數(shù)據(jù)（研究第35天），分組C中的受試者適合于接受其初始劑量。在分組C中，將約30 名年齡65至85歲的受試者登記并以1:1:1隨機(jī)化以接受以MPL和AlOH為佐劑的疫苗（N =10)，或僅以AlOH為佐劑（即沒(méi)有MPL)的疫苗（N = 10)，或安慰劑（N = 10)。要在分組 C中評(píng)估的兩種疫苗配制劑中諾如病毒VLP和AlOH的抗原濃度是相同的；僅MPL的存在或 缺乏是不同的。
[0205] 諾如病毒二價(jià)VLP疫苗含有原型基因小組I，基因型1(GI. 1)和原型基因小組II， 基因型IV(GII. 4)VLP作為抗原，和單磷酰脂質(zhì)A(MPL)和氫氧化鋁（AlOH)作為佐劑，氯化 鈉（NaCl)和L-組氨酸（L-His)作為緩沖劑（pH 6. 3-6. 7)，乙醇和注射用水。GII. 4VLP包 含SEQ ID NO: 1的衣殼序列，其自三種GII. 4株衍生。
[0206] 為了在分組B和C中進(jìn)一步評(píng)估而選擇的單劑疫苗是分組A中的最低劑量，其導(dǎo) 致一般也耐受良好的最強(qiáng)力且可再現(xiàn)的免疫應(yīng)答。來(lái)自分組A中的受試者的第56天安全 性和免疫原性數(shù)據(jù)由CSM/SMC審閱，并且選擇二價(jià)劑量以在分組B和C中評(píng)估。
[0207] 對(duì)于每劑頂諾如病毒二價(jià)VLP疫苗或?qū)φ蘸蟮?天到第7天，受試者保留請(qǐng)求癥 狀的每日記憶輔助，包括4種局部注射部位反應(yīng)，諸如疼痛、壓痛、發(fā)紅、和腫脹，和10種系 統(tǒng)性體征或癥狀，包括每日口腔溫度，頭痛，疲勞，肌肉痛，寒戰(zhàn)，關(guān)節(jié)痛和惡心、嘔吐、腹瀉、 腹部痛性痙攣/疼痛的胃腸癥狀。對(duì)于每次注射后7天，每日測(cè)量并記錄注射部位處的發(fā) 紅和腫脹。
[0208] 在第7+3天，第21+3天，第28+3天，第35+3天，第56+7天，第180+14天，和第 393+14天的每次隨訪訪問(wèn)時(shí)及在第265+14天的隨訪電話時(shí)獲得期中病史；關(guān)于期中疾病、 醫(yī)生的訪問(wèn)、任何嚴(yán)重不利事件（SAE)、和任何重大新醫(yī)學(xué)狀況的發(fā)作詢問(wèn)受試者。在篩選 及第21天和第35天（每劑后約7天）對(duì)受試者評(píng)估具有WBC分類和血小板計(jì)數(shù)的CBC，和 血清BUN，肌酸酐，葡萄糖，AST，和ALT，以分別評(píng)估連續(xù)適任和安全性。
[0209] 在第0天疫苗接種前和第7+3天，第21+3天，第28+3天，第35+3天，第56+7天， 第180+14天，和第393+14天收集來(lái)自受試者的血液以通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA) 測(cè)量針對(duì)頂諾如病毒二價(jià)VLP疫苗的血清抗體（分別為IgG，IgA，和IgM和組合的）。還 測(cè)量血清碳水化合物阻斷活性和血清HAI抗體。
[0210] 使用上文對(duì)分組A描述的方法來(lái)分析自免疫的個(gè)體或接受安慰劑的個(gè)體收集的 血液樣品。研究結(jié)果會(huì)在開(kāi)發(fā)用于施用本發(fā)明的疫苗配制劑的臨床方案中采用。
[0211] 本發(fā)明在范圍上不受所描述的具體實(shí)施方案的限制，所描述的具體實(shí)施方案意圖 作為本發(fā)明各方面的單一例示，而且功能上等同的方法和成分在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)際上， 根據(jù)上述描述和附圖，只不過(guò)使用例行實(shí)驗(yàn)，在本文所顯示的和所描述的那些之外，對(duì)本發(fā) 明的各種修飾對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言會(huì)變得顯而易見(jiàn)。此類修飾和等同方案意圖落在所 附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
[0212] 通過(guò)述及將本說(shuō)明書中提及的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)收入本說(shuō)明書，其程 度就像具體且單獨(dú)指明通過(guò)述及將每一篇單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)收入本文一樣。
[0213] 本文中對(duì)參考文獻(xiàn)的引用或討論不應(yīng)解釋為承認(rèn)它是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0214] 參考文獻(xiàn)
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【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種在人中引發(fā)針對(duì)諾如病毒（Norovirus)的保護(hù)性免疫的方法，其包括對(duì)所述人 胃腸外施用不超過(guò)單劑疫苗組合物，所述組合物包含原型基因小組I諾如病毒病毒樣顆粒 (VLP)，其中與施用所述組合物前所述人中的滴度相比，所述組合物至少誘導(dǎo)諾如病毒特異 性血清抗體滴度的3倍升高，且其中所述原型基因小組I諾如病毒VLP包含自原型基因小 組I病毒株衍生的衣殼蛋白。2. -種在人中引發(fā)針對(duì)諾如病毒的保護(hù)性免疫的方法，其包括對(duì)所述人胃腸外施用不 超過(guò)單劑疫苗組合物，所述組合物包含原型基因小組II諾如病毒病毒樣顆粒（VLP)，其中 與施用所述組合物前所述人中的滴度相比，所述組合物至少誘導(dǎo)諾如病毒特異性血清抗體 滴度的3倍升高，且其中所述原型基因小組II諾如病毒VLP包含自原型基因小組II病毒 株衍生的衣殼蛋白。
【專利摘要】本發(fā)明涉及胃腸外諾如病毒疫苗配制劑。本發(fā)明涉及包含單價(jià)諾如病毒病毒樣顆?；旌衔锏膯蝿┪改c外疫苗組合物。還公開(kāi)了通過(guò)施用此類組合物在人受試者中賦予針對(duì)諾如病毒感染的保護(hù)性免疫的方法。
【IPC分類】A61K39/12, A61P31/14
【公開(kāi)號(hào)】CN105031637
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510262891
【發(fā)明人】C.理查德森, R.F.巴加特茲, P.M.門德?tīng)柭?
【申請(qǐng)人】武田疫苗股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2012年7月11日
【公告號(hào)】CA2841356A1, CN103874507A, EP2731621A1, EP2731621A4, US20130273102, WO2013009849A1