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[0394] 34?美國專利號4, 673, 574
[0395] 35?美國專利號4, 902, 506
【主權(quán)項】
1. 一種制備免疫原性綴合物的方法，所述綴合物包含共價連接到載體蛋白的肺炎鏈球 菌（Streptococcus pneumoniae)血清型1型多糖，所述方法包括： (a) 將純化的血清型1型多糖與堿性pH緩沖液反應(yīng)，生成部分脫氧乙?；难逍? 型多糖，其中脫氧乙?；M(jìn)行到大約40摩爾百分?jǐn)?shù)； (b) 將部分脫氧乙?；难逍?型多糖與弱酸反應(yīng)，生成中和的，部分脫氧乙?；?血清型1型多糖； (c) 將中和的，部分脫氧乙?；难逍?型多糖與氧化劑反應(yīng)，生成活化的血清型1 型多糖； (d) 將活化的血清型1型多糖與載體蛋白配合； (e) 共同凍干配合的、活化的血清型1型多糖與載體蛋白； (f) 將配合的，活化的血清型1型多糖和載體蛋白與還原劑反應(yīng)，生成血清型1型多 糖：載體蛋白綴合物；及 (g) 封閉血清型1型多糖：載體蛋白綴合物中未反應(yīng)的醛，生成包含共價連接到載體蛋 白的肺炎鏈球菌血清型1型多糖的免疫原性綴合物。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，在與載體蛋白配合前，進(jìn)一步包括純化活化的血清型1型 多糖。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括純化所述免疫原性綴合物。4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述堿性pH緩沖液是碳酸氫鹽/碳酸鹽緩沖液。5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述弱酸是乙酸。6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述弱酸是低離子濃度的無機酸。7. 權(quán)利要求6所述的方法，其中所述低離子濃度的無機酸是鹽酸。8. 如權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法，其中所述氧化劑是高碘酸鈉。9. 如權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中所述載體蛋白是CRM 197。10. 如權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法，其中所述還原劑是氰基硼氫化鈉。11. 如權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述封閉未反應(yīng)的醛包括將血清型1 型多糖：載體蛋白綴合物與硼氫化鈉反應(yīng)。12. -種制備免疫原性綴合物的方法，所述免疫原性綴合物包含共價連接到載體蛋白 的肺炎鏈球菌血清型1型多糖，所述方法包括： (a) 將純化的血清型1型多糖與碳酸氫鹽/碳酸鹽緩沖液反應(yīng)，生成部分脫氧乙?；?血清型1型多糖，其中脫氧乙?；M(jìn)行到大約40摩爾百分?jǐn)?shù)； (b) 將所述部分脫氧乙?；难逍?型多糖與乙酸反應(yīng)，生成中和的，部分脫氧乙酰 化的血清型1型多糖； (c) 將所述中和的、部分脫氧乙?；难逍?型多糖與高碘酸鈉反應(yīng)，生成活化的血 清型1型多糖； (d) 純化所述活化的血清型1型多糖； (e) 將所述活化的血清型1型多糖與載體蛋白配合； (f) 將所述配合的、活化的血清型1型多糖和載體蛋白共同凍干； (g) 將共同凍干的、活化的血清型1型多糖和載體蛋白與氰基硼氫化鈉反應(yīng)，生成血清 型1型多糖：載體蛋白綴合物；及 (h)用硼氫化鈉封閉血清型1型多糖：載體蛋白綴合物中未反應(yīng)的醛，生成包含共價連 接到載體蛋白的肺炎鏈球菌血清型1型多糖的免疫原性綴合物。13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其還包括純化免疫原性綴合物。14. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述載體蛋白是CRM 197。15. 制備包含13種不同的多糖-蛋白質(zhì)綴合物以及生理學(xué)上可接受的載體的多價免疫 原性組合物的方法，其中每種綴合物含有綴合到載體蛋白的不同莢膜多糖，并且其中該莢 膜多糖自肺炎鏈球菌的血清型1、3、4、5、6六、68、7?、利、14、18(：、194、19?和23?型制備，其中 所述血清型1型多糖：蛋白質(zhì)綴合物根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的方法制備，并且其 中在純化各個多糖綴合物之后，配合它們以配制該免疫原性組合物。16. 如權(quán)利要求15的方法，其中CRM197用作載體蛋白。17. 如權(quán)利要求16的方法，其中所述多價免疫原性組合物還包含佐劑。18. 如權(quán)利要求17的方法，其中佐劑是鋁類佐劑。19. 如權(quán)利要求18的方法，其中佐劑選自磷酸鋁、硫酸鋁和氫氧化鋁。
【專利摘要】本發(fā)明描述了具有13種不同的多糖－蛋白質(zhì)綴合物和任選地鋁類佐劑的免疫原性組合物。每種綴合物含有綴合到載體蛋白的從不同血清型的肺炎鏈球菌(1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F型)制備的莢膜多糖。配制為疫苗的免疫原性組合物總體上增加了對嬰兒和幼兒中肺炎球菌疾病的覆蓋，并且提供了對血清型6A型和19A型的覆蓋，其不依賴于血清群交叉保護(hù)的限制。本發(fā)明還描述了一種制備免疫原性綴合物的方法，所述綴合物包含共價連接到載體蛋白的肺炎球菌血清型1型多糖，所述方法包括通過在堿性pH緩沖液中溫和水解多糖的部分脫氧乙?；?。
【IPC分類】A61P31/04, A61K39/09, A61K39/39, A61K39/385
【公開號】CN105079800
【申請?zhí)枴緾N201510490666
【發(fā)明人】W·P·豪斯多夫, G·R·西貝爾, P·R·帕拉迪索, A·K·普拉薩德
【申請人】惠氏公司
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2007年12月10日
【公告號】CA2673558A1, CN101610788A, EP2094304A1, EP2094304B1, US8895724, US20070184072, US20090234108, US20110071279, US20150038685, WO2008079653A1