吸收的，使得取回是不必要的。在一種情 況下，裝置被吸收掉或充分降解，使得它可以在排尿期間從膀胱中排出。在特定實(shí)施方案 中，所述裝置包括可生物降解的鏈條，使得裝置可以破裂成允許在排尿期間穿過尿道的形 狀，如以引用的方式并入本文的美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)2012/0089122中所述。直到藥物中的 一些或優(yōu)選的是大部分或全部藥物已釋放，所述裝置才被取回或吸收掉。
[0120] 圖9示出將裝置800部署到膀胱中，其中通過舉例的方式展示了成年男性解剖結(jié) 構(gòu)。部署器械802可以穿過尿道插入膀胱中，并且裝置800可以在細(xì)探針和/或潤(rùn)滑劑流 或其他流體的驅(qū)使下穿過部署器械802,例如，直到裝置800退出并進(jìn)入膀胱。因此，將裝置 部署到需要治療的男性或女性人類患者的膀胱內(nèi)。
[0121] 裝置可以在獨(dú)立的程序中或與另一個(gè)泌尿科或其他程序或外科手術(shù)相結(jié)合地 (在其他程序之前、期間或之后）部署到患者的膀胱內(nèi)。裝置可以在手術(shù)前、手術(shù)后或手術(shù) 前后釋放一種或多種藥物，所述藥物被遞送到局部和/或區(qū)域的組織，用于治療或預(yù)防。
[0122] 在一個(gè)實(shí)施方案中，具有獨(dú)立的藥物有效載荷的藥物遞送裝置完全部署在膀胱 內(nèi)，以向膀胱提供至少一種藥物的持續(xù)釋放，所提供的量對(duì)于需要治療的目標(biāo)組織來說是 治療有效量。目標(biāo)組織可以是膀胱本身或區(qū)域性地靠近膀胱。這種區(qū)域性遞送可以提供對(duì) 全身用藥的替代，所述全身用藥導(dǎo)致不合需要的副作用或?qū)е滤幬锏牟怀浞稚锢枚取?在裝置的體內(nèi)部署后，大致連續(xù)地在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，從裝置向尿路上皮以及可能的附近 組織釋放藥物有效載荷的至少一部分，釋放的量可以有效在患者體內(nèi)提供治療或改善膀胱 功能。在優(yōu)選實(shí)施方案中，位于膀胱中的裝置在預(yù)定的一段時(shí)間（如兩周、三周、四周、一個(gè) 月或更長(zhǎng)時(shí)間）內(nèi)釋放藥物。
[0123] 在這類情況下，裝置可用于治療間質(zhì)性膀胱炎、放射性膀胱炎、骨盆痛、膀胱過度 活動(dòng)綜合癥、膀胱癌、神經(jīng)源性膀胱、神經(jīng)性或非神經(jīng)性膀胱括約肌功能障礙、感染、手術(shù)后 疼痛或用遞送到膀胱的藥物來治療的其他病癥、障礙和疾病。裝置可以遞送改善膀胱功能 (如膀胱容量、順應(yīng)性和/或無抑制性收縮的頻率）的藥物，所述藥物可減少膀胱或其他附 近區(qū)域中的疼痛和不適或有其他效果或它們的組合。膀胱部署式裝置也可向身體內(nèi)的其他 泌尿生殖部位（如身體的泌尿系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)內(nèi)的其他部位）遞送治療有效量的一種或多 種藥物，例如其他尿道內(nèi)的位置或身體的生殖系統(tǒng)，所述部位包括一個(gè)或兩個(gè)腎臟、尿道、 一個(gè)或兩個(gè)輸尿管、陰莖、睪丸、一個(gè)或兩個(gè)精囊、一個(gè)或兩個(gè)輸精管、一個(gè)或兩個(gè)射精管、 前列腺、陰道、子宮、一個(gè)或兩個(gè)卵巢，或一個(gè)或兩個(gè)輸卵管，，以及其他部位或其組合。例 如，膀胱內(nèi)藥物遞送裝置可用于治療腎結(jié)石或腎纖維化、勃起功能障礙以及其他病癥、障礙 和疾病。
[0124] 在一個(gè)實(shí)施方案中，將膀胱內(nèi)藥物遞送裝置部署到膀胱中以局部地遞送利多卡因 或另一種麻醉劑，用來控制從任何來源產(chǎn)生的疼痛，如泌尿生殖組織的病癥或障礙、或源于 任何膀胱程序（如外科手術(shù)、導(dǎo)管插入、切除、醫(yī)療裝置植入，或結(jié)石或異物去除）的疼痛， 以及其他。
[0125] 在實(shí)施方案中，如在裝置制造/組裝之后以及在裝置部署到患者體內(nèi)之前，對(duì)藥 物遞送裝置進(jìn)行消毒。在一些情況下，可以在裝置包裝后對(duì)裝置進(jìn)行消毒，如通過使包裝經(jīng) 受Y輻照，電子束輻照或環(huán)氧乙烷氣體。盡管y輻照可能影響藥物遞送裝置某些方面的 性能，但如本文所說明，可以選擇材料和配置來消除或大致上抵消任何負(fù)面影響。
[0126] 參照以下非限制性實(shí)施例，可進(jìn)一步理解本發(fā)明。
[0127]III.實(shí)施例
[0128] 實(shí)施例1-各種系統(tǒng)配置的比較
[0129] 制成三個(gè)具有不同系統(tǒng)配置的藥物遞送裝置（圖10A-10C)并且測(cè)量它們的體外 藥物釋放曲線。三個(gè)裝置中的每一個(gè)具有由硅膠制成的彈性主體，所述主體具有藥物儲(chǔ)存 器管腔（901、910、920)以及保持框架管腔（903、912、922)。
[0130] 每個(gè)裝置的保持框架管腔裝有由鎳鈦諾線制成的保持框架（904、913、923)。當(dāng)不 受應(yīng)力時(shí)，鎳鈦諾線保持裝置處于上述"卷餅"保持形狀。圖10A-10C中的三個(gè)藥物裝置被 展示處于相對(duì)直的形狀。
[0131] 每個(gè)裝置的藥物儲(chǔ)存器管腔具有2. 64_的內(nèi)徑，并且藥物儲(chǔ)存器管腔的壁為 0.2mm厚。在這個(gè)實(shí)施例中，裝在每個(gè)藥物遞送裝置中的藥物是利多卡因鹽酸鹽水合物 (LHM)片劑（89. 5%LHM、2. 5%PVP、8%PEG8000)。
[0132] 圖IOA(A型裝置）所示的第一種配置包括具有兩端的藥物儲(chǔ)存器管腔901。藥物 儲(chǔ)存器管腔901包含LHM片劑（89. 5%LHM、2. 5%PVP、8%PEG8000)902。在藥物儲(chǔ)存器 管腔901的一端中插入有阻止插塞905和硅膠粘合劑906,所述阻止插塞905和硅膠粘合劑 906密封藥物儲(chǔ)存器管腔901的這一端以防止藥物從這一端釋放。阻止插塞905被插入到 藥物儲(chǔ)存器管腔901中足夠遠(yuǎn)，以允許硅膠粘合劑906放置于藥物儲(chǔ)存器管腔901中。藥 物儲(chǔ)存器管腔901的另一端中插入有具有孔908的插塞907?？?08具有0. 3mm的內(nèi)徑，并 且插塞907具有2. 64mm的外徑和5.Omm的長(zhǎng)度。孔908的外表面用硅膠粘合劑密封。藥 物儲(chǔ)存器管腔裝有600mg利多卡因（游離堿當(dāng)量，或FBE)片劑的有效載荷。
[0133] 圖IOB(B型裝置）所示的第二種配置包括藥物儲(chǔ)存器管腔910,并且藥物儲(chǔ)存器管 腔的每一端插入有阻止插塞914、915。阻止插塞具有5.Omm的長(zhǎng)度和2. 77mm的外徑。因 此，在這種配置中，阻止插塞的外徑比藥物儲(chǔ)存器管腔910約為2. 64_的內(nèi)徑大了約5%。 藥物儲(chǔ)存器管腔910裝有660mg利多卡因FBE片劑911。這種配置中不使用硅膠粘合劑。
[0134] 圖10C(C型裝置）所示的第三種配置與前面第二種配置相同，只是第三種配置有 一端具有阻止插塞925并且用硅膠粘合劑926密封，從而防止藥物從密封端釋放。阻止插 塞925被插入到裝置中足夠遠(yuǎn)，以允許硅膠粘合劑926放置于藥物儲(chǔ)存器管腔920中。藥 物儲(chǔ)存器管腔920裝有660mg利多卡因FBE片劑921。
[0135] 測(cè)量所述三種裝置類型的體外釋放曲線。將裝置放在37°C的去離子水中，并且在 14天的時(shí)間內(nèi)測(cè)量藥物釋放百分比。為了確?？芍貜?fù)性，測(cè)量每種配置的三個(gè)裝置的釋放 曲線，即，三個(gè)A型裝置、三個(gè)B型裝置和三個(gè)C型裝置。圖11中展示裝置的平均釋放曲線。 圖11中的誤差條不表示圍繞平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。數(shù)據(jù)表明，所有三種配置的裝置具有類似 的體外藥物釋放曲線，藥物釋放通過本文所描述的微通道發(fā)生。
[0136] 實(shí)施例2-水置換試驗(yàn)
[0137] 測(cè)量用水填充的多種裝置在單次壓縮之后的質(zhì)量損失。在壓縮所述裝置之前，用 水而不是用藥物制劑填充每個(gè)裝置。為了實(shí)現(xiàn)水填充和密封，每個(gè)裝置配備有進(jìn)入端口管。
[0138] 在使用分配針頭通過進(jìn)入端口用去離子水填充裝置之前，對(duì)每個(gè)干燥的裝置稱 重。一旦裝置被填充，用平滑的面夾將端口密封。然后，當(dāng)處于不受應(yīng)力的位置時(shí)，對(duì)已填 充的裝置稱重。隨后將不受應(yīng)力的裝置放在平坦表面上，并且沿著裝置的長(zhǎng)軸進(jìn)行壓縮，達(dá) 至IJ2cm或3cm的預(yù)定間隙。換句話說，不受應(yīng)力的裝置（沿著其長(zhǎng)軸測(cè)量，約為4cm)被壓縮 力壓縮成2cm或3cm的間隙或空間。沿著裝置的長(zhǎng)軸施加壓縮力。將裝置壓縮15秒。對(duì) 于包含至少一個(gè)孔的裝置，用精細(xì)的任務(wù)刮水器移除出現(xiàn)在孔中的水。
[0139] 隨后移除壓縮力，并且允許裝置恢復(fù)到它們的不受應(yīng)力的位置。用精細(xì)的任務(wù)刮 水器移除裝置表面上剩余的水。隨后對(duì)裝置稱重并且計(jì)算每個(gè)裝置的水損失。
[0140] 使實(shí)施例1的裝置經(jīng)受這項(xiàng)測(cè)試，并且圖12中展示在2cm和3cm的間隙下每個(gè)裝 置的水損失百分比。圖12展示，與其他具有不含孔的阻止插塞的裝置（B型和C型裝置） 相比，具有含孔的插塞的A型裝置遭受重大的水損失。
[0141] 還測(cè)試許多其他裝置的水損失并且與類似于實(shí)施例1中的裝置的裝置的水損失 相比較。每個(gè)裝置具有包括藥物儲(chǔ)存器管腔和保持框架管腔的彈主體。每個(gè)裝置的保持框 架管腔包含鎳鈦諾線保持框架，所述保持框架保持裝置處于上述"卷餅"保持形狀。所述裝 置的其他特性在以下表1中說明。每個(gè)阻止插塞的外徑比藥物儲(chǔ)存器管腔內(nèi)徑（ID)大了 約5%〇
[0142] 表 1
[0143]
[0145] *所述孔位于藥物儲(chǔ)存器管中間。
[0146] 根據(jù)本文所描述的實(shí)施方案來設(shè)計(jì)裝置1、2和12。裝置1、2和12的兩端均配備 有阻止插塞。然而，在裝置2中，在阻止插塞插入裝置的一端中之后，在藥物儲(chǔ)存器管腔中 涂覆硅膠粘合劑，從而密封裝置的另一端。阻止插塞被插入到藥物儲(chǔ)存器管腔中僅足夠遠(yuǎn)， 以允許在藥物儲(chǔ)存器管腔中涂覆硅膠粘合劑，涂覆的量可以有效密封裝置這一端。
[0147] 使用相同的技術(shù)來密封裝置3-9的兩端。阻止插塞被插入到裝置的每一端中，并 且在每一端涂覆硅膠粘合劑以密封裝置的兩端。在裝置3_6、8和9中，單個(gè)阻止插塞被插 入到裝置的每一端中。阻止插塞被插入足夠遠(yuǎn)，以允許在藥物儲(chǔ)存器管腔中涂覆硅膠粘合 劑，涂覆的量可以有效密封裝置的兩端。在裝置7中，六個(gè)阻止插塞被插入到裝置的每一端 中，所述六個(gè)阻止插塞被插入足夠遠(yuǎn)，以允許在藥物儲(chǔ)存器管腔中涂覆硅膠粘合劑，涂覆的 量可以有效密封裝置的兩端。
[0148] 裝置10、11和13-16有一端在阻止插塞被插入后在藥物儲(chǔ)存器管腔中涂覆硅膠粘 合劑，從而密封裝置的另一端。在裝置10、13和14中，阻止插塞被插入到藥物儲(chǔ)存器管腔中 僅足夠遠(yuǎn)，以允許在它后面涂覆硅膠粘合劑。然而，在裝置11、15和16中，阻止插塞定位在 裝置的中心附近，使得硅膠粘合劑填充藥物儲(chǔ)存器管腔的約一半體積。裝置1〇、11和13-16 的另一端配備有具有孔的插塞，所述孔具有前面的表中列出的直徑。插塞的外表面用硅膠 粘合劑密封。存在于插塞上的孔允許藥物儲(chǔ)存器管腔的內(nèi)容物與外部環(huán)境流體連通。
[0149] 圖13中展示放置于每個(gè)裝置中的水的初始量。插入到每個(gè)裝置中的水的量至少 部分地取決于藥物儲(chǔ)存器管腔的內(nèi)徑，以及藥物儲(chǔ)存器管腔被硅膠粘合劑（如在裝置11、 15和16中）或阻止插塞（如在裝置7中）占用的體積。圖14和15中分別展示當(dāng)裝置被 壓縮成2cm和3cm的間隙時(shí)，從每個(gè)裝置損失的水的量和損失的水的百分比。這些數(shù)字展 示，本公開所體現(xiàn)的裝置（裝置1、2和12)在壓縮期間失去的水通常比其他裝置更少。因 此，無孔的藥物遞送裝置不太可能在壓縮期間排出不需要的量的藥物。
[0150] 實(shí)施例3-體外釋放
[0151] 測(cè)試藥物遞送裝置的一些配置的體外藥物釋放性能。這個(gè)實(shí)施例的藥物遞送裝置 不包括孔。
[0152] 使用雙管腔硅膠管制成這個(gè)實(shí)施例的藥物遞送裝置。所述管腔之一是包含保持框 架的保持框架管腔。保持框架是〇.254mm直徑的線形式。雙管腔硅膠管的另一個(gè)管腔是具 有2. 16_內(nèi)徑的藥物儲(chǔ)存器管腔。裝置的藥物儲(chǔ)存器管腔容納LHM片劑（89. 5%利多卡因 鹽酸鹽水合物、2. 5 %PVP、8 %PEG8000)。利多卡因FBE質(zhì)量為約470mg。將這個(gè)實(shí)施例的 裝置暴露于y福照。
[0153] 表2中概述在這個(gè)實(shí)施例中制成并測(cè)試的裝置，所述表2說明裝置的末端是否包 括阻止插塞或密封。在表中，"CRP"是圓柱形阻止插塞，"0D"指示外徑，并且"L"是長(zhǎng)度。 "RTV密封"是室溫硫化密封。
[0154]表 2
[0155]
[0158] 通過將裝置放在300mL37°C的去離子水中來測(cè)量藥物遞送裝置的24種配置的體 外釋放性能。然后通過取ImL水樣并且用ImL去離子水替換所述ImL水樣來收集每天的時(shí) 間點(diǎn)。針對(duì)每種配置所測(cè)試的樣本量是3。
[0159] 通常觀察到，隨著圓柱形阻止插塞的超大百分比的減小，從裝置釋放的藥物的百 分比增大并且變得更加一致。例如，配置16和12的裝置在14天的測(cè)試期內(nèi)大致上一致地 釋放藥物，并且，在測(cè)試期結(jié)束時(shí)，兩種配置的裝置釋放約60 %的藥物。相比之下，配置6和 3的裝置在14天的測(cè)試期內(nèi)以更加不一致的方式釋放藥物。在測(cè)試期結(jié)束時(shí)，配置6的3 個(gè)裝置釋放約45 %至約64%的藥物，并且配置3的3個(gè)裝置釋放約43 %至約48 %的藥物。 有趣的是，阻止插塞在14天的測(cè)試期的第2天，從配置19的3個(gè)裝置的2個(gè)中以及配置15 的3個(gè)裝置的1個(gè)中被推出來。配置19和15包括超大15%的圓柱形阻止插