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      異硫氰酸酯類化合物與作用或影響dna抗癌藥物的聯(lián)合應(yīng)用_2

      文檔序號(hào):9513351閱讀:來源:國知局
      多西紫杉醇)、紫杉醇、硫酸長春新堿、硫酸長春堿。
      [0039] 在另一優(yōu)選例中,所述第二活性成分選自下組中的一種或多種:苯達(dá)莫司汀、環(huán) 磷酰胺、洛莫司汀、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、卡莫司汀、鏈脲霉素、塞替派、丁氧哌烷、白消安、順 鉬、卡鉬、奧沙利鉬、草酸鉬、席夫堿金屬配合物、有機(jī)錫金屬配合物、博來霉素、阿霉素、柔 紅霉素、表阿霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、放線菌素 D、絲裂霉素、拓?fù)涮婵怠⒁懒⑻婵?、羥基 喜樹堿、阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱、吉西他濱、奈拉賓、卡巴他賽、多西他賽、紫杉醇、硫酸長春新 堿、硫酸長春堿。
      [0040] 在另一優(yōu)選例中,所述第二活性成分選自下組中的一種或多種:苯達(dá)莫司汀、環(huán)磷 酰胺、洛莫司汀、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、博來霉素、阿霉素、柔紅霉素、 表阿霉素、絲裂霉素、拓?fù)涮婵怠⒎_(dá)拉濱、吉西他濱、奈拉賓、卡巴他賽、多西他賽、紫杉醇、 硫酸長春新堿、硫酸長春堿。
      [0041] 在另一優(yōu)選例中,所述第一活性成分與所述第二活性成分的質(zhì)量比為1:10000至 10000 :1 ;較佳地,為I :1000至1000 :1 ;更佳地,為I :500至500 :1 ;更佳地,為1 :100至 100 :1 ;更佳地,為 1 :50 至 50 :1。
      [0042] 在另一優(yōu)選例中,所述組合物用于制備抑制癌細(xì)胞的藥物、保健品或食品,或用于 制備抗癌的藥物。
      [0043] 在另一優(yōu)選例中,所述的組合物用于制備抑制癌細(xì)胞的藥物或用于制備抗癌的為 藥物組合物。
      [0044] 本發(fā)明的第二方面提供了一種藥盒,所述的藥盒包括:
      [0045] (A)含有異硫氰酸酯類化合物或其衍生物的第一制劑;
      [0046] ⑶含有作用或影響DNA抗癌藥物的第二制劑;
      [0047] (C)使用說明書。
      [0048] 在另一優(yōu)選例中,所述異硫氰酸酯類化合物或其衍生物為式(I)所示的化合物或 如式(Π )所示的衍生物。
      [0049] 在另一優(yōu)選例中,所述異硫氰酸酯類化合物或其衍生物選自:苯乙基異硫氰酸酯、 烯丙基異硫氰酸酯、苯甲基異硫氰酸酯、苯基異硫氰酸酯、L-苯基異硫氰酸乙酯、環(huán)己基異 硫氰酸脂、4-甲氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異 硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、苯乙基異硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨 酸加合物、萊菔硫烷或其組合。
      [0050] 在另一優(yōu)選例中,所述作用或影響DNA抗癌藥物選自下組中的一種或多種:烷化 劑類抗癌藥物、破壞DNA的金屬化合物抗癌藥物、DNA嵌入劑或破壞DNA類抗生素抗癌藥物、 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶使DNA不能修復(fù)類抗癌藥物、抑制DNA多聚酶類抗癌藥物、作用微管蛋白抑 制有絲分裂抗癌藥物。
      [0051] 在另一優(yōu)選例中,所述作用或影響DNA抗癌藥物選自下組中的一種或多種:苯達(dá) 莫司汀、環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、卡莫司汀、鏈脲霉素、塞替派、丁氧哌烷、 白消安、順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、草酸鉬、席夫堿金屬配合物、有機(jī)錫金屬配合物、博來霉素、 阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、放線菌素 D、絲裂霉素、拓?fù)涮婵?、依?替康、羥基喜樹堿、阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱、吉西他濱、奈拉賓、卡巴他賽、多西他賽、紫杉醇、硫 酸長春新堿、硫酸長春堿。
      [0052] 在另一優(yōu)選例中,所述的使用說明書中注明將所述第一制劑和第二制劑進(jìn)行聯(lián) 用,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長或治療癌癥。
      [0053] 在另一優(yōu)選例中,所述第一制劑、第二制劑在抑制腫瘤細(xì)胞生長或治療癌癥中同 時(shí)給藥、分別給藥或順序給藥。
      [0054] 本發(fā)明的第三方面提供了本發(fā)明第一方面所述組合物的用途,用于制備抑制癌細(xì) 胞的藥物、保健品或食品,或用于制備抗癌的藥物。
      [0055] 在另一優(yōu)選例中,所述癌選自:骨癌、胃癌、宮頸癌、腦癌、肝癌、前列腺癌、肺癌、乳 腺癌、大直腸癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、皮膚癌、白血病、非何杰金淋 巴癌、淋巴癌或惡性黑色素瘤。
      [0056] 在另一優(yōu)選例中,所述癌細(xì)胞包括人骨癌Saos-2細(xì)胞、人胃癌AGS細(xì)胞、人卵巢 癌0VCAR-3細(xì)胞、人宮頸癌HeLa細(xì)胞、人白血病HL-60細(xì)胞、人肺癌A549細(xì)胞、人胰腺癌 PANC-I細(xì)胞、人腦癌U251細(xì)胞、人淋巴癌Jurkat E6-1細(xì)胞、惡性黑色素瘤SK-MEL-28細(xì) 胞、人前列腺癌DU145細(xì)胞、人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞、人前列腺癌PC-3細(xì)胞。
      [0057] 本發(fā)明的第四方面提供了一種用于治療癌癥的藥物組合物,所述藥物組合物含 有:
      [0058] (A)治療有效量的第一活性成分,所述第一活性成分為異硫氰酸酯類化合物或其 衍生物;
      [0059] (B)治療有效量的第二活性成分,所述第二活性成分為作用或影響DNA抗癌藥物;
      [0060] (C)藥學(xué)上可接受的載體,
      [0061] 并且所述第一活性成分與所述第二活性成分的質(zhì)量比為1:10000至10000 :1。
      [0062] 本發(fā)明的第五方面提供了一種體外非治療性抑制癌細(xì)胞生長的方法,包括步驟: 使用本發(fā)明第一方面所述的組合物或本發(fā)明第四方面所述藥物組合物,來抑制癌細(xì)胞的生 長。
      [0063] 在另一優(yōu)選例中,所述方法包括步驟:在第一活性成分和第二活性成分與癌細(xì)胞 的存在下,培養(yǎng)癌細(xì)胞,從而抑制癌細(xì)胞的生長。
      [0064] 在另一優(yōu)選例中,所述方法包括以下步驟:
      [0065] (1)將癌細(xì)胞培養(yǎng)20-30小時(shí);
      [0066] (2)加入所述的第一活性成分和第二活性成分后,繼續(xù)培養(yǎng)1-100小時(shí);
      [0067] (3)測定細(xì)胞存活率,計(jì)算聯(lián)合指數(shù)CI值。
      [0068] 本發(fā)明的第六方面提供了一種癌癥的預(yù)防或治療方法,所述方法包括步驟:給需 要的對象,施用本發(fā)明第一方面所述的組合物或本發(fā)明第四方面所述的藥物組合物。
      [0069] 在另一優(yōu)選例中,所述的癌癥為骨癌、胃癌、宮頸癌、腦癌、肝癌、前列腺癌、肺癌、 乳腺癌、大直腸癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、皮膚癌、白血病、非何杰金 淋巴癌、淋巴癌或惡性黑色素瘤。
      [0070] 在另一優(yōu)選例中,所述的對象為哺乳動(dòng)物(如人)。
      [0071] 在另一優(yōu)選例中,所述組合物的日施用量為lmg-1500mg。
      [0072] 在另一優(yōu)選例中,所述第一活性成分的日施用量為0. lmg_1000mg(較佳地,為 l-500mg),所述第二活性成分的日施用量為lmg-1500mg(較佳地,為l-500mg)。
      [0073] 在另一優(yōu)選例中,所述施用包括先后依次施用第一活性成分和第二活性成分,或 同時(shí)施用第一活性成分和第二活性成分。
      [0074] 在另一優(yōu)選例中,在使用所述組合物或藥物組合物之前、同時(shí)或之后,配合使用其 他治療癌癥的活性物質(zhì),實(shí)施針對癌癥的外科手術(shù)或給予針對癌癥的放射性治療,或與基 因治療聯(lián)合使用,或與生物調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。
      [0075] 在另一優(yōu)選例中,其他治療抗癌的活性物質(zhì)為托泊甙。
      [0076] 應(yīng)理解,在本發(fā)明范圍內(nèi)中,本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合,從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅,在 此不再一一累述。
      【具體實(shí)施方式】
      [0077] 本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入地研究,意外地發(fā)現(xiàn)了將異硫氰酸酯類化合物或其衍生 物聯(lián)合作用或影響DNA抗癌藥物可協(xié)同作用于癌癥。協(xié)同治療效果明顯優(yōu)于二者的單獨(dú)使 用。在此基礎(chǔ)上,完成了本發(fā)明。
      [0078] 第一活性成分
      [0079] 本發(fā)明所述第一活性成分即為異硫氰酸酯類化合物或其衍生物,所述的第一活性 成分如為式(I)所示的化合物或其如式(Π )所示的衍生物,或它們的組合:
      [0080] A-NCS (式 I)
      [0081] 在式I中:
      [0082] NCS為異硫氛酸醋基;
      [0083] A 為-XR1 或-CR2R3R4,其中
      [0084] X 為-(CH2) η-,η 為 0-6 的整數(shù);
      [0085] R1為甲基、叔丁基、異丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、環(huán)己基、甲基亞 硫?;?、萘基、甲基環(huán)己基、嗎啉基、二乙基氨基、苯甲?;⒁已趸驶?、叔辛基、氯原子、三 甲基??圭基、取代或未取代的苯基;
      [0086] 所述的"取代"指基團(tuán)中一個(gè)或多個(gè)H被選自下組的取代基所取代:鹵素、甲基、溴 甲基、乙基、甲氧基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟 甲硫基、叔丁氧基撰基、乙氧基撰基;
      [0087] R2、R3、R4各自獨(dú)立地為Η、苯基或C1 3烷基;
      [0089] 在式II中:
      [0090] A如通式I中所定義;
      [0091] R5為氫或通過硫原子與
      的碳原子連接的衍生自以下化合物的基團(tuán):N-乙 酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1 6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1 6烷 基)醋。
      [0092] 在另一優(yōu)選例中,所述氨基酸選自:甘氨酸、谷氨酸、絲氨酸、丙氨酸、或蛋氨酸。
      [0093] -類優(yōu)選的第一活性成分選自下組:異硫氰酸酯、異硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸 加合物、或其組合;
      [0094] 其中,所述異硫氰酸酯選自下組:L_苯基異硫氰酸乙酯、異硫氰酸環(huán)己基酯、4-甲 氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯 己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、1-異硫氰酸-4-甲磺?;⊥椋ㄈR菔硫烷)、苯丙 基異硫氰酸酯、異硫氰酸Ct-甲基芐酯、異硫氰酸己酯、異硫氰酸甲基環(huán)己酯、1-萘異硫氰 酸酯、2-氯苯基異硫氰酸酯、2-溴苯基異硫氰酸酯、3-氯苯基異硫氰酸酯、3-溴苯基異硫氰 酸酯、3-硝基苯基異硫氰酸酯、4-疊氮苯異硫氰酸酯、4-氟苯基異硫氰酸酯、4-氯苯基異硫 氰酸酯、4-溴苯基異硫氰酸酯、4-硝基苯基異硫氰酸酯、乙氧羰基異硫氰酸酯、叔辛基異硫 氰酸酯、對甲苯異硫氰酸酯、苯甲?;惲蚯杷狨?、鄰甲苯異硫氰酸酯、間甲苯異硫氰酸酯、 2, 3, 4-三氟苯基異硫氰酸酯、2, 5-二甲氧基苯基異硫氰酸酯、2-(4-嗎啉)乙基異硫氰酸 酯、2-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基 異硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、3, 5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酸 酯、3-(4-嗎啉基)丙基異硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙 基異硫氰酸酯、3_(甲硫基)丙基異硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基異硫氰酸酯、3-氰基苯基 異硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、4-(三氟 甲硫基)苯基異硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基異硫氰酸 酯、4-氰基苯基異硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基異硫氰酸酯、4-甲氧基苯基異硫氰酸酯、甲代 烯丙基異硫氰酸酯、2-(4-異硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、異硫氰酸2-氯乙酯、異硫氰酸 (2-氟苯)酯、異硫氰酸(3-氟苯)酯、異硫氰酸丁酯、異硫氰酸三甲基硅酯、異硫氰酸丙酯
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