通過(guò)muc-1脂肽接種治療肺癌的方法
【專利說(shuō)明】通過(guò)MUC-1脂肽接種治療肺癌的方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及通過(guò)包括同步化學(xué)放射療法接著接種muc-1脂肽的聯(lián)合療法治療肺 癌，優(yōu)選地，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)。與施用序貫化學(xué)放射療法的相應(yīng)療法相比，該療法引起 延長(zhǎng)的存活率。
[0002] 發(fā)明背景 肺癌是人類癌癥死亡的主要原因，5年總存活率約為10-15%。與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC) 化學(xué)療法相關(guān)的有限療效和毒性造成對(duì)更安全和更有效的治療選擇的需要。隨著在肺癌患 者中鑒定出腫瘤相關(guān)抗體和抗原（TAA)，免疫療法成為一種具有吸引力的選擇。
[0003] 粘蛋白I (MUCl)是一種這樣的TAA，其是在NSCLC中過(guò)度表達(dá)的上皮糖蛋白。已 經(jīng)鑒定了與HLA I類分子結(jié)合的MUCl抗原表位的特異性T細(xì)胞，并從癌癥患者的血與骨 等，Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86:7159 - 7163; Choi 等.Blood. 2005;105:2132-2134)。
[0004] 從數(shù)量不等的串聯(lián)重復(fù)區(qū)（VNTR)中通過(guò)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL)識(shí)別了 免疫優(yōu)勢(shì)的肽，讓MUCl成為治療干預(yù)的理想靶標(biāo)。重復(fù)肽單元由20個(gè)氨基酸構(gòu)成： STAPPAHGVTSAPDTRPAPG 〇
[0005] 大量研究表明MUCl可能促進(jìn)上皮癌發(fā)生。腫瘤中MUCl的高表達(dá)與卵巢癌和肺 癌中侵襲、迀移和血管生成的增加相關(guān)。MUCl的去極化表達(dá)與早期NSCLC的不良預(yù)后相 關(guān)（Gao等，Int J Oncol. 2009; 35:337 - 345)。最近的研究表明，對(duì)于磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K) -Akt通路的激活和對(duì)于存活，NSCLC細(xì)胞依賴于MUCl-C端胞漿結(jié)構(gòu)域（Raina等， Mol Cancer Ther. 2011;10:806 - 816)。
[0006] 大量研究都集中在設(shè)計(jì)技術(shù)以有效將MUCl作為免疫原作用劑呈遞，以刺激針對(duì) 過(guò)表達(dá)MUCl的靶細(xì)胞的強(qiáng)且高特異性免疫反應(yīng)。L-BLP25就是一種目前正在研發(fā)中的這 樣的創(chuàng)新性脂質(zhì)體抗原特異性癌癥免疫療法，其包含了 MUCl的免疫原串聯(lián)重復(fù)區(qū)的25個(gè) 氨基酸（Mehta 等，Clin Cancer Res. 2012; 18:2861 - 2871) :STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP (SEQ ID No. I)〇
[0007] L-BLP25是活性免疫治療劑，設(shè)計(jì)用于通過(guò)靶向與HLA I類分子結(jié)合的MUCl抗原 VNTR區(qū)域的T細(xì)胞表位，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)。雖然以往認(rèn)為NSCLC是非免疫原性癌癥，但I(xiàn)I 期臨床試驗(yàn)的L-BLP25已表現(xiàn)出具有明顯低毒性特征的存活優(yōu)勢(shì)（W0 2005/112546 ;Butts 等，J Cancer Res Clin Oncol. 2011;137:1337 - 1342)。在這些試驗(yàn)中，單一的靜脈內(nèi)低劑 量（300mg/m2到最大600mg)的環(huán)磷酰胺（CPA)在免疫治療前三天給予。據(jù)認(rèn)為這一操作通 過(guò)降低T抑制劑的功能而提高遲發(fā)型超敏反應(yīng)體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。雖然CPA在NSCLC中 缺乏任何明顯活性，并且在該設(shè)定中使用的劑量比在細(xì)胞毒性化學(xué)療法中用的少，但目前 認(rèn)為L(zhǎng)-BLP25療法所觀察到的抗腫瘤效果可歸因于CPA的免疫調(diào)節(jié)作用。
[0008] 盡管如此，對(duì)提尚BLP25或相關(guān)muc-1脂妝的功效和開發(fā)引起延長(zhǎng)的肺癌患者存 活時(shí)間的替代治療方案存在持續(xù)的需要。
[0009] 發(fā)明概述 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在基于綜合統(tǒng)計(jì)的臨床試驗(yàn)中，如果對(duì)一組肺癌患者，優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)患者和最優(yōu)選不可切除III期NSCLC患者施用已知muc-1脂肽接種，優(yōu)選地BLP25， 所述接種與化學(xué)放射療法組合是有效的。但是，如果化學(xué)放射療法在接種前開始，且化學(xué)療 法和放射療法是同步/同時(shí)或時(shí)間重疊化學(xué)療法持續(xù)時(shí)間所計(jì)算的至少30 - 50%進(jìn)行， 那么化學(xué)放射療法更加有效。相比之下，令人驚訝地，如本發(fā)明所規(guī)定的用所述muc-1脂 肽接種的功效強(qiáng)烈降低，并且如果放射療法在完成化學(xué)療法后開始或與化學(xué)療法時(shí)間重疊 少于10%的化學(xué)治療劑治療持續(xù)時(shí)間，對(duì)比用安慰劑進(jìn)行的相同治療，功效只有輕微增加。 如果一一在一定范圍內(nèi)一一采用了根據(jù)本說(shuō)明書和本權(quán)利要求書所描述的特定給藥和治 療方案，可以根據(jù)本發(fā)明取得最好結(jié)果。因此，患者組統(tǒng)計(jì)的總生存時(shí)間（OS)可延長(zhǎng)至少 15%，優(yōu)選地至少30%，最優(yōu)選地25至50%。同時(shí)，此外疾病進(jìn)展的時(shí)間（TTP)也平均延長(zhǎng)了 15% 到 50%。
[0010] 而且，令人驚訝地，在完成序貫化學(xué)放射療法后用本發(fā)明所述muc-1脂肽制劑接 種與安慰劑給藥相比沒(méi)有引起0S/TTP方面的明顯效果，而同步化學(xué)放射療法中相同設(shè)定 與相應(yīng)的安慰劑給藥相比引起了 25 - 60%的延長(zhǎng)。
[0011] 因此，本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體制劑，其包含基于muc-1核心重復(fù)單元的脂肽，該單 元選自如下氨基酸序列： STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP (SEQ ID No. I)或 STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP-K-十六?；?(G) (SEQIDNo. II) 用于與化學(xué)放射療法組合治療肺癌，其中所述治療包括同步化學(xué)放射療法接著接種脂 質(zhì)體制劑，其中與類似的序貫化學(xué)放射療法相比，所述治療導(dǎo)致了總生存時(shí)間（OS)和/或 至進(jìn)展的時(shí)間（TTP)延長(zhǎng)了至少15%，優(yōu)選地至少30%，最優(yōu)選地25至50%。
[0012] 本發(fā)明還涉及所述脂質(zhì)體制劑的相應(yīng)用途，其中與類似的序貫化學(xué)放射療法相 比，所述治療引起了 OS和/或TTP延長(zhǎng)了 15 - 50%，此外，與類似的同步化學(xué)放射療法相 比延長(zhǎng)了 25 - 60%，在所述化學(xué)放射療法中施用了安慰劑取代脂質(zhì)體疫苗制劑。
[0013] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述脂質(zhì)體制劑的所述用途，其中所述化學(xué)療法通過(guò)給予化學(xué) 治療劑而進(jìn)行，所述化學(xué)治療劑包括至少一種基于鉑的化學(xué)治療化合物，優(yōu)選地順鉑或卡 鉑。此外，可施用其它化學(xué)治療劑而且可能有用。
[0014] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述脂質(zhì)體制劑的所述用途，其中佐劑與脂質(zhì)體疫苗制劑一起 施用。在優(yōu)選實(shí)施方案中，佐劑是包含了 rnuc-1脂肽的脂質(zhì)體的一部分，或者與脂質(zhì)體整 合。
[0015] 本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑優(yōu)選包含了佐劑，其選自MPL (3-0脫?；鵢4'_單磷酰基脂 質(zhì))、脂質(zhì)A或LPS的低毒變體。MPL是最優(yōu)選的。
[0016] 本發(fā)明特別涉及脂質(zhì)體制劑，其中所述muc-1脂肽是基于SEQ ID No. 2。相應(yīng)的 脂質(zhì)體MPL-脂肽制劑被稱為L(zhǎng)-BLP25。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑在肺癌患者體內(nèi)有效，優(yōu)選地非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)，最 優(yōu)選地不可切除III期NSCLC。但是，不能排除所提供的治療可以成功應(yīng)用在與肺癌不同的 癌癥的治療中，例如乳腺癌或前列腺癌等。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，脂質(zhì)體制劑可與至少一種其它藥學(xué)上有效的抗癌劑一起給予。
[0019] 此外，本發(fā)明涉及治療肺癌患者的方法，優(yōu)選地NSCLC，更優(yōu)選地不可切除III期 NSCLC，其包含如下步驟： (i) 對(duì)所述患者施用化學(xué)放射療法，其中所述化學(xué)療法，優(yōu)選地基于鉑的化學(xué)療法，優(yōu) 選地順鉑或卡鉑，和所述放射療法同時(shí)進(jìn)行或至少時(shí)間重疊進(jìn)行，優(yōu)選地與化學(xué)療法持續(xù) 時(shí)間重疊至少10% -100%，優(yōu)選地20 - 100%，更優(yōu)選地70 - 100%，及 (ii) 完成所述化學(xué)放射療法后每第5天到第9天，優(yōu)選地每第7天給所述患者接種脂 質(zhì)體制劑，持續(xù)至少4-8次給予，并且每第35天到第49天，優(yōu)選地每第22天所述患者接種 脂質(zhì)體制劑，持續(xù)后面的時(shí)間，所述脂質(zhì)體制劑包含了基于muc-1核心重復(fù)單元的脂肽，該 單元選自如下氨基酸序列： STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP (SEQ ID No. I)或 STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP -K-十六?；?(G) (SEQ ID No. II)， 優(yōu)選地與佐劑和/或其它抗癌制劑一起， 其中所述脂質(zhì)體制劑在完成所述化學(xué)放射療法后不晚于180天施用，優(yōu)選地不晚于 140天，最優(yōu)選地不晚于98天。
[0020] 此外，本發(fā)明設(shè)計(jì)了一種用脂質(zhì)體制劑治療而延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)，優(yōu)選地 不可切除III期NSCLC患者存活時(shí)間的方法，該脂質(zhì)體制劑包含了基于muc-1核心重復(fù)單 元的脂肽，該單元選自如下氨基酸序列：STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP (SEQ ID No. I)或 STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP-K-十六?；?(G) (SEQ IDNo. II)，所述方法通過(guò)用同步化 學(xué)放射療法或至少10 - 95%時(shí)間重疊的化學(xué)放射療法預(yù)處理患者，該化學(xué)放射療法在用 所述脂質(zhì)體制劑接種開始前至少14至35天完成，優(yōu)選地21至28天，但不晚于180天，優(yōu) 選地不晚于140天，優(yōu)選地不晚于98天，最優(yōu)選地不晚于84至98天，其中與包含了類似序 貫化學(xué)放射療法治療的相應(yīng)治療相比，所述延長(zhǎng)為至少15%，優(yōu)選地至少25%，與類似同步 化學(xué)放射療法治療相比，所述延長(zhǎng)為至少25%，優(yōu)選地至少35%，在所述化學(xué)放射療法中施 用了安慰劑取代脂質(zhì)體制劑，其中在化學(xué)放射療法期間所述放射療法通過(guò)施用至少40 Gy， 優(yōu)選地50 - 120 Gy，更優(yōu)選地50 - 75 Gy的總放射而進(jìn)行，化學(xué)療法通過(guò)給予至少一 種選自順鉑和卡鉑的基于鉑的化學(xué)治療劑及佐劑，優(yōu)選地MPL或脂質(zhì)A，和任選的免疫調(diào)節(jié) 劑，優(yōu)選環(huán)磷酰胺，和/或其它抗癌制劑而進(jìn)行至少兩個(gè)周期，優(yōu)選地2至8個(gè)周期，其中一 個(gè)周期是21至35天，優(yōu)選地21至28天，其中所述基于鉑的化學(xué)治療劑每