不等?？ㄣK根據(jù)本發(fā)明可施用的劑量是500至1500 mg/單劑量/周 期。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明所提到的，放射療法通過標(biāo)準(zhǔn)放射進(jìn)行，其中施用總共40 - 120 Gy， 優(yōu)選地至少50 Gy，更優(yōu)選地在50至75 Gy之間。放射療法通常是分次的，其中依次每天施 用1. 5 - 3. 5 Gy持續(xù)至少4天，優(yōu)選5至7天。總放射劑量根據(jù)本發(fā)明在21至35天內(nèi) 施用，優(yōu)選地在28天內(nèi)。如有必要或有利，3. 5 - 15 Gy，優(yōu)選地5 - 10 Gy的加強(qiáng)劑量 可在放射開始時(shí)或中間間隔中施用。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明，接種在完成化學(xué)放射療法后進(jìn)行。包含了本發(fā)明脂肽的脂質(zhì)體制劑 在完成所述放射療法后7至35天施用，優(yōu)選地14至28天。可以看出如果接種不晚于84 至98天開始，則化學(xué)放射療法后接種治療的功效沒有受到負(fù)面影響。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明接種在初始階段期間每第5天至第9天施用，優(yōu)選地每第7天施用。 開始后6至8周后初始階段完成。此后，每5到7周，優(yōu)選地每6周根據(jù)本發(fā)明施用進(jìn)一步 接種劑量。脂質(zhì)體制劑的單一劑量根據(jù)本發(fā)明應(yīng)該包含500 - 1200 Pg所述脂肽，優(yōu)選地 700 - 900 )^g〇
[0041] 化學(xué)放射療法接種治療可伴隨給予藥劑，該藥劑能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。例如，通過施用 100 - 400 mg/m2相對(duì)低劑量的環(huán)磷酰胺，優(yōu)選地250 mg/m2,患者的免疫體系可被激活或 增強(qiáng)。通常，在開始接種前（一般而言1至5天，優(yōu)選地2至5天）的單一劑量，應(yīng)該足以 發(fā)揮效果。
[0042] 附圖簡(jiǎn)述： ? 1, 主要終點(diǎn)總生存對(duì)間/總?cè)?(ιηΓΓ?) L-Bl P25 miTT:絞修正的意向治療人群 _ 2: 總生存時(shí)間：子群分析2 S 3: R步化學(xué)放射孖法的總生存時(shí)間(mITT) S 4: 凈貫化學(xué)?t射療法的總生存時(shí)間(mlTi) ? 5: 同步化學(xué)枝射療法對(duì)比序霄化學(xué)放勘療法的總生存時(shí) 間 _ΓΓΤ) 國(guó)衡 總生存時(shí)間：子群分析、《ιΠΤ.同步化學(xué)放射療法對(duì)比 ':,_讀_雜:翁'1 _ 7: 總生存時(shí)間：子群分辨* ?ιΠ 'Τ、簡(jiǎn)步化學(xué)放射療法對(duì)比 序賞化學(xué)敵射療法3 S 8: 次要終點(diǎn)同步化#放射療法對(duì)〖七序賞化學(xué)放射 療法 ? 9; 第一次汝軺鉬羌的化學(xué)療法和故射療法的時(shí)樣K C〇B€ 同步化學(xué)放射療法 Seq 序貫化學(xué)枝射_法 ChernoSiari 第一次冷齡相關(guān)化學(xué)療法的開始曰 ChemoEnd 第一次相關(guān)汜學(xué)法的結(jié)東Q RacltoStart 第一次診_相關(guān)故.射彳考法的開始日 RadioErid €-次d''相A虼衧々及的k東H Random 第一次t'爹齡_關(guān)的隨機(jī)化 方框圖通過隨機(jī)化層同步化學(xué)放射療法對(duì)比序貫化學(xué)放射療法，顯示了第一次診斷日 期相關(guān)的化學(xué)療法和放射療法的開始和結(jié)束。方框從下四分位延伸到上四分位，方框中的 標(biāo)記代表中位數(shù)，因此方框代表了數(shù)據(jù)的中間50%。
[0043] 可以看出同步化學(xué)放射療法和序貫化學(xué)放射療法在放射療法開始之時(shí)全面不同。 在同步組中，放射療法平均在化學(xué)療法開始后和結(jié)束前即刻開始，并與化學(xué)療法大約同時(shí) 結(jié)束。在序貫組中，放射療法平均在化學(xué)療法完成后即刻開始，即化學(xué)療法和放射療法序貫 給藥。
[0044] 同步組和序貫組從放射療法結(jié)束到隨機(jī)化之間的時(shí)間是相當(dāng)?shù)?。所選的描述性統(tǒng) 計(jì)數(shù)據(jù)見下： 統(tǒng)計(jì) 同步組 序貫組 第一次診鱭相關(guān)化學(xué)療法的#始舀 N 799 426 乎均值、tS￡) 193 ±攸05 32 <^2 ^-29,2? 中位數(shù)(QI ... Q3) 31 (20 -4S) 23.5(15 - 40} 統(tǒng)計(jì) 闥步'組 序貫組 第次珍_相關(guān)放射療法的骨始El N BOO 426 平均後±SD 63M ±76M 116.25 ：?：57.Κ| 爭(zhēng)藤__1,-IS 雜 圖10:化學(xué)療法和放射療法的持續(xù)時(shí)間（mITT) Cohc 同步化學(xué)放射妗法 S叫 序賞化學(xué)蚨射療法 Overlap 鉑化學(xué)療法和放射療法的重t (天數(shù)） CIicmoDur '化學(xué)療法的#續(xù)時(shí)同（:天數(shù)） RadioDur 放射療法的持續(xù)時(shí)閱（天數(shù):5 CRDar 化學(xué)放射療法的持續(xù)時(shí)闊?天敫） 可以看出同步組和序貫組之間的化學(xué)療法和放射療法部分的持續(xù)時(shí)間是相當(dāng)?shù)摹?br>[0045]同步化學(xué)放射療法和序貫化學(xué)放射療法之間的整個(gè)化學(xué)放射療法總持續(xù)時(shí)間大 不相同，這是因?yàn)閮煞N治療方案的同步或序貫給藥。這在鉑化學(xué)療法和放射療法的重疊的 圖中得到反映，序貫組重疊的方框圖都是零，即來自最小值、Q1、中位數(shù)和直到Q3的所有值 都是0,意思是沒有重疊。另一方面，同步組重疊的方框圖表明了基本同步給藥，中位重疊為 39天（Ql 32天、Q3 46天)。其它描述性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見下： 統(tǒng)計(jì) 同巍組: 序賃鉬 化學(xué)療法持續(xù)時(shí)間《天數(shù)} H S03 429 年均值±SD 78.6$ ±433S 75.50 ±4235 中位數(shù)(QI - φ :? 73 (43 - 99} 66 {49 - 92) 統(tǒng)計(jì) 同步組 序賞組 放射療法持續(xù)酵間（天數(shù)） N 綱 429： 乎均值土SD 49.62 ±14.05 45,29 :^18.04 中位數(shù)(Q I ' Q3} 49 M ^ \V5 44 (637 · 49} 化學(xué)放射療法持續(xù)時(shí)間(.天數(shù)》 N 801 428 ?乎均{!USD S8.26 ^42.25 140.19^49.1? 中 <'，如巧S2 (54 109} 1?4 ?；|〇6 166；? #化學(xué)療法和放射療法的重發(fā)（天數(shù)） N S(f6 432 均 KuSD 37.40 ±U.90 6.(14 ^1537 中位數(shù)(Ql…32…46} 0 (0 - 0) .N二有可.用口期的受試者，SD 農(nóng)差、QI 四分· 圖 11:L-BLP25 (EMR 63325-001)的研究設(shè)計(jì)（"START"） 主要重點(diǎn)：總生存時(shí)間 關(guān)鍵次要終點(diǎn)： 1. 通過肺癌癥狀量表（LCSS)測(cè)量的至癥狀進(jìn)展的時(shí)間（TTSP) 2. 通過研究者確定的至進(jìn)展的時(shí)間（TTP) 3. 安全性 *多2個(gè)基于鉑的化學(xué)療法周期；放射療法多50 Gy 實(shí)施例： L-BLP25是MUCl抗原特異性癌癥免疫療法。在此，結(jié)果報(bào)告來自對(duì)于III期NSCLC的 初次化學(xué)放射療法（CRT)后未進(jìn)展的患者（pts)的L-BLP25的III期START研究的結(jié)果。
[0046] 下面總結(jié)了 START試驗(yàn)的100%事件分析的主要結(jié)果。所有分析都是基于臨床截 止日期為2012年8月8日的數(shù)據(jù)集。
[0047] 方法和終點(diǎn) 本次試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和目標(biāo)在臨床試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP) V 2.0中描述。簡(jiǎn)言之， 不可切除III期NSCLC的受試者，其初次化學(xué)放射療法（同期或序貫）后表現(xiàn)出穩(wěn)定的疾病 或目標(biāo)反應(yīng)，以雙盲方式按2:1分別隨機(jī)化至環(huán)磷酰胺和L-BLP25 (實(shí)驗(yàn)組)或安慰劑(控制 組)。隨機(jī)化通過疾病階段（ΠΙΑ或IIIB期)、對(duì)初次化學(xué)放射療法(穩(wěn)定疾病或目標(biāo)反應(yīng)） 的反應(yīng)、初次化學(xué)放射療法的類型（同步或序貫）以及地區(qū)（1:北美[加拿大、美國(guó)]和澳 大利亞，2:西歐，或3: ROW [墨西哥、中美和南美、東歐和亞洲])分層。選擇這些分層因素 的目的涉及了 III期NSCLC的預(yù)后因素。此外，在兩個(gè)治療組的受試者根據(jù)研究者的決定 接受最佳支持性護(hù)理。該試驗(yàn)的主變量是生存時(shí)間。該試驗(yàn)按照90%效能檢測(cè)在顯著性水 平α (雙邊）為〇. 05時(shí)顯著HR為0. 77,假定對(duì)照組的中位生存時(shí)間為20個(gè)月。
[0048] 修改了方案來修正主要分析人群，其原則上是基于意向治療（ITT)人群 (n=1513)，但在臨床試驗(yàn)暫停之前的6個(gè)月（=26周)期間在所有隨機(jī)的受試者中進(jìn)行了前 瞻性排除（ri=274)。不管實(shí)際的存活結(jié)果如何，這些受試者被排除了（修正的ITTSmITTA 群)。這種改變的理論基礎(chǔ)是假定用L-BLP25進(jìn)行至少6個(gè)月不間斷的初始治療可以產(chǎn)生 臨床相關(guān)的效果。修正的ITT (mITT)作為主要分析人群，SAP V2.0在特別評(píng)估方案協(xié)議 (Special Protocol Assessment agreement)下取得FDA的同意，被認(rèn)為可在科學(xué)咨詢流程 (Scientific Advice procedure)的背景下被 MEB、MHRA、MPA 及 PEI (分別是荷蘭、英國(guó)、瑞 典和德國(guó)的HA)接受。
[0049] 受試者安排： 從2007年1月開始篩選到2011年11月5日結(jié)束招募，共篩選了 1908名受試者，1513 名被隨機(jī)分配（ITT人群）到L-BLP25積極治療組（n=1006,66. 5%)或安慰劑治療組（n=507， 33. 5%)。安全性評(píng)估人群包含了共1501名受試者，其中1024名受試者在L-BLP25組，477 名受試者在安慰劑組。ITT和安全性評(píng)估人群之間相差12名受試者反映了經(jīng)過隨機(jī)分配但 沒有開始治療的受試者。注意，安全性分析集內(nèi)的24名受試者隨機(jī)分配到了安慰劑組但接 受了至少一次環(huán)磷酰胺或L-BLP25的給藥(嚴(yán)重違反方案)，他們?cè)诜e極治療組內(nèi)進(jìn)行評(píng)估。 同時(shí)，安全性分析集的安慰劑組包含了 1名受試者，其最初隨機(jī)分配到L-BLP25治療組，只 接受過一次生理鹽水預(yù)注。
[0050] 從2007年1月到2011年11月，1513名在CRT(基于鉑的化學(xué)療法且彡50 Gy)后 沒有進(jìn)展的不可切除III期NSCLC患者隨機(jī)分配（2:1 ;雙盲)到L-BLP25 (806 Pg脂肽)或 安慰劑（ΡΒ0)，每周SC，共8次，然后Q6周直至疾病進(jìn)展或停藥。在第一次L-BLP25/PB0劑 量前3天提供環(huán)磷酰胺300 mg/m2 X 1或鹽水。主要終點(diǎn)是總生存時(shí)間（0S)。
[0051] 主要分析人群（n=1239)前瞻性確定，以便在臨床試驗(yàn)暫停前6個(gè)月通過排除隨機(jī) 分配的患者實(shí)現(xiàn)暫停。對(duì)基