線特征平衡各組。中位年齡是61歲；38. 2%有IIIA期，61. 3% IIIB期；65%有同步CRT，35%序貫CRT。中位OS是L-BLP25的25. 6個(gè)月，PBO的22. 3個(gè) 月（調(diào)整后HR 0.88,95% CI 0.75-1. 03, p=0. 123)。次要終點(diǎn)至進(jìn)展的時(shí)間和至癥狀進(jìn) 展的時(shí)間支持了結(jié)果的一致性：HR 0.87 (95% Cl 0.75-1. 00, ρ=0· 053)和 0.85 (95% CI 0.73-0. 98, p=0. 023)。在預(yù)定義的子群分析中，進(jìn)行同步CRT的患者（n=806)中位OS為 30. 8 個(gè)月（L-BLP25)，20. 6 個(gè)月（ΡΒ0 ;HR 0· 78,95% CI 0· 64-0. 95, ρ=0· 016)，而進(jìn)行序貫 〇?1'的患者中位05是19.4個(gè)月仏-81^25)，24.6個(gè)月（？80;冊1.12,95%(：1 0.87-1.44， p=0. 38 ;相關(guān)性p=0. 032, Cox PH模型)。敏感性分析表明暫停前6個(gè)月隨機(jī)分配的患者沒 有OS效益（HR 1.09, CI 0.75-1. 56, p=0. 663)。L-BLP25耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)安全性隱 患，也沒有出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件的證據(jù)。
[0052] III期NSCLC的L-BLP25維持治療耐受性良好，但沒有明顯延長0S。敏感性分析 顯示由于臨床試驗(yàn)暫停治療效果更小，說明需要更長的L-BLP25不間斷治療。在初次同步 CRT患者的預(yù)定義子群中觀察到具有臨床意義的OS延長。
[0053] L-BLP25組接受治療的1024名受試者中有6名受試者在初始環(huán)磷酰胺注射后中 斷治療，1018名受試者接受了進(jìn)一步治療。在安慰劑組477名受試者中有6名在初始鹽水 輸注后中斷治療，471名受試者經(jīng)安慰劑治療。L-BLP25組的中位治療持續(xù)時(shí)間是32. 4周， 安慰劑組為26. 6周（安全性分析集)。L-BLP25組和安慰劑組中的給予接種中位數(shù)都是11 (安全性分析集)。
[0054] 未滿足本試驗(yàn)的主要目標(biāo)，即假定研究中人群的真實(shí)HR為0. 77,通過L-BLP25治 療表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的總生存時(shí)間延長。
[0055] 主要終點(diǎn)結(jié)果-mITT人群，
中位隨訪時(shí)間：L-BLP25組是39. 9個(gè)月，安慰劑組是37. 7個(gè)月。
[0056] 隨機(jī)化層和子群中總生存結(jié)果： 圖中的森林圖分別顯示了在mITT人群中預(yù)定義基線特征和隨機(jī)化層的總生存結(jié)果。 這些基線特征和隨機(jī)化層確定了先驗(yàn)條件（priori)，因?yàn)閷SCLC患者的生存時(shí)間有已知 或假定的預(yù)后影響。對于每一個(gè)描述的基線特征和隨機(jī)化因素，展示了包括95% CI的HR 估計(jì)(對于隨機(jī)化層，將未分層的治療Cox模型用作單因素)。HR估計(jì)通過實(shí)心圓描述，圓的 大小與子群樣本大小成比例。
[0057] 在幾乎所有子群中，觀察到L-BLP25對安慰劑（HR〈1)的良好效果，除了腫瘤組織 學(xué)腺癌和序貫化學(xué)放射療法)。此外，亞洲人/太平洋島民和拉丁裔/西班牙裔或從不吸煙 者等小子群中觀察到有利于安慰劑的治療效果（HR > 1)，但這些組太小了不能形成有意義 的解讀。最突出的子群包含了在同期化學(xué)放射療法和序貫化學(xué)放射療法前前瞻性確定的 隨機(jī)化層區(qū)分。同期預(yù)處理的子群1239名受試者中有806名（65%)對L-BLP25治療（mOS 30. 8 個(gè)月 vs. 20. 6 個(gè)月，調(diào)整后 HR 0. 78, [95% CI 0. 64-0. 95]，p=0. 016)表現(xiàn)出積極效 果，而在序貫預(yù)處理的子群中沒有觀察到L-BLP25的良好效果，安慰劑似乎更有利，雖然HR 的置信區(qū)間覆蓋了整體（covered unity)(mOS 19. 4個(gè)月vs. 24. 6個(gè)月，調(diào)整后HR 1.12， [95% CI 0. 87-1. 44])〇
[0058] 事先同期化學(xué)放射療法和事先序貫化學(xué)放射療法的受試者隨機(jī)化層中總生存時(shí) 間（OS)估計(jì)值
事先化學(xué)放射療法的至進(jìn)展的時(shí)間：在事先化學(xué)放射療法分層中重復(fù)了 TTP分析。在 事先同期化學(xué)放射療法的受試者分層中觀察到HR 0. 85( [95% CI 0. 71-1. 02]，p=0. 078未 調(diào)整多重性)。相比之下，在事先序貫化學(xué)放射療法的受試者中有利于L-BLP25的治療效果 較不明顯（HR 0.91，[95% CI 0.72-1. 15]，p=0. 437未調(diào)整多重性)。這些觀察結(jié)果與總生 存時(shí)間的觀察結(jié)果一致。
[0059] 事先同期化學(xué)放射療法和事先序貫化學(xué)放射療法受試者的隨機(jī)化層中至進(jìn)展的 時(shí)間（TTP)估計(jì)值
在事后分析框架中對同期/同步（cone)與序貫（seq)化學(xué)放射療法這兩種突出的隨 機(jī)化層重復(fù)了所有分析。如同期分層中所有具有足夠大小的預(yù)定義子群所示，觀察到有利 于L-BLP25治療的益處。觀察到序貫分層中預(yù)定義子群的結(jié)果較不一致。注意，對于序貫 子群中的女受試者或有腺癌的受試者，在序貫化學(xué)放射療法子群中觀察到有利于安慰劑的 HR。不能排除這些子群中受試者有不利影響，已告知了正接受治療的受影響受試者并再次 取得同意。
[0060] 結(jié)論: 1513名受試者以2:1分別隨機(jī)分配到L-BLP25治療組或安慰劑治療組，其中1239名受 試者被認(rèn)為是主要分析人群（mITT)。mITT人群中有6.0%的受試者嚴(yán)重違反了方案。
[0061] 所有主要基線和疾病特征都在隨機(jī)化層中各治療組之間良好平衡了。對于mITT 人群中總生存時(shí)間的主要分析，考慮了 705個(gè)事件。L-BLP25組和安慰劑組中mITT人群的 中位隨訪時(shí)間分別是39. 9個(gè)月和37. 7個(gè)月。
[0062] 分層Cox PH模型的HRadj為0. 88,有利于L-BLP25的總生存時(shí)間的多重性調(diào)整雙 邊p值為0. 123,這一關(guān)鍵的III期試驗(yàn)沒有達(dá)到其主要目標(biāo)。多重性調(diào)整HR導(dǎo)致了與安 慰劑組相比L-BLP25組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 12%。L-BLP25組中位總生存時(shí)間是25. 6個(gè)月，安 慰劑組為22. 3個(gè)月。
[0063] 531名受試者暫停了治療，其中351名在解除（lift)臨床試驗(yàn)暫停后重新開始治 療，平均治療暫停時(shí)間約為5個(gè)月（152. 7天)。
[0064] 評估臨床試驗(yàn)暫停影響的預(yù)先指定的敏感性分析顯示，與mITT相比ITT的HR更 高更接近整體，而從主要分析人群中排除的受試者子群中HR > I (ITT - mITT)。用類似 于mITT中應(yīng)用的原理的各種排除窗的其它事后敏感性分析顯示，有利于L-BLP25的改進(jìn)的 HR，時(shí)間窗更寬，排除了由于臨床試驗(yàn)暫停而暫停治療的更多受試者。這與臨床試驗(yàn)暫停后 招募的受試者的分析一致，只是與mITT結(jié)果相比其也顯示了更有利的治療益處（n=331，HR 0.83 [95% Cl 0.58-1. 19])。這些人群表現(xiàn)出的生存結(jié)果與假設(shè)一致，即在長時(shí)間暴露中 L-BLP25持續(xù)不間斷治療對實(shí)現(xiàn)臨床治療效果很重要。而且，這些結(jié)果似乎支持這一觀念， 即在本試驗(yàn)中L-BLP25的治療效果可能被低估，因?yàn)橛捎谂懦龑χ饕治鋈巳旱男拚赡?不足以補(bǔ)償臨床試驗(yàn)暫停期間缺失的治療。即，不僅對被排除的人群，而且對L-BLP25治療 較晚階段在臨床試驗(yàn)暫停期間治療間斷的其他受試者，可假定潛在治療效果惡化。
[0065] 隨機(jī)化層和其他預(yù)定義子集的子群分析顯示了之前進(jìn)行過同期化學(xué)放射療法的 受試者中有利于L-BLP25的治療益處，而對于序貫預(yù)處理的受試者觀察到安慰劑組中生存 時(shí)間更長的趨勢。詳細(xì)地，在之前進(jìn)行過同期化學(xué)放射療法的受試者子群中觀察到HR 0. 78 [95% Cl 0.64-0.95] (n=806,總共 1239 名，mOS 30. 8 個(gè)月 vs. 20. 6 個(gè)月，ρ=0· 016 雙邊）。 相比之下，事先序貫化學(xué)放射療法的受試者子群顯示了 HR 1.12 [95% CI 0.87-1.44]， n=433,總共1239名，mOS 19. 4個(gè)月vs. 24. 6個(gè)月，p=0. 38雙邊)。重要的是，對于同期預(yù) 處理的受試者子群，在這一分層中的進(jìn)一步子群分析顯示了有利于L-BLP25治療的相似效 果。相比之下，觀察到序貫分層中預(yù)定義子群的結(jié)果較不一致。
[0066] 次要終點(diǎn)顯示HRs〈1. 0 (分別地mTTSP 14. 2個(gè)月vs. 11. 4個(gè)月，HR 0· 85， ρ=0· 023雙邊，[95% CI 0· 73-0. 98];分別地TTP 10. 0 個(gè)月 vs. 8. 4個(gè)月，HR 0· 87，ρ=0· 053 雙邊，[95% Cl 0· 75-1. 00]以及 PFS 9. 6 個(gè)月 vs. 7. 7 個(gè)月，HR 0· 87, ρ=0· 0359, [95% Cl 0. 76-0. 990])。與主要終點(diǎn)的子群分析相似，事先同期化學(xué)放射療法的受試者在TTSP和 TTP中表現(xiàn)出有利于L-BLP25的治療效果的趨勢，其比在序貫分層中更明顯。
[0067] 該III期試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)確認(rèn)了 L-BLP25的積極安全性。各治療組中AE頻率沒 有相關(guān)差異。注意，兩個(gè)治療組中出現(xiàn)潛在免疫相關(guān)疾病或事件的頻率相似。導(dǎo)致死亡的 SAE和AE的總頻率高于安慰劑組。治療組中導(dǎo)致永久終止試驗(yàn)治療的AE頻率沒有差別。
[0068] 雖然不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)(分別是0S、TTSP、TTP)都觀察 到總主要分析人群中有利于L-BLP25的治療效果。該觀察到的治療效果在事先同期化學(xué)放 射療法分層的受試者中更明顯。該子群中所觀察的效果具有臨床意義（HR 0.78, [95% CI 0. 64-0. 95]，mOS 30. 8個(gè)月vs. 20. 6個(gè)月，p=0. 016)。這種效果在事先序貫