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      通過血管緊縮素肽的加速的眼睛損傷的治愈的制作方法_2

      文檔序號:9619022閱讀:來源:國知局
      應(yīng)取決于多種因素,包括:損傷的類型、大小和程度;損傷試劑 的性質(zhì);眼睛的狀態(tài);以及受試對象的一般狀態(tài)。最普通的角膜損傷涉及上皮細(xì)胞(包括 切口、切除以及擦傷)、前彈力層和基質(zhì)前部的表面滲透。表面角膜缺陷可以與創(chuàng)傷或疾病 (例如營養(yǎng)不良,神經(jīng)營養(yǎng),毒性或感染的角膜炎,包括細(xì)菌、真菌或病毒)有關(guān),而且還取 決于手術(shù)過程,例如上皮清創(chuàng)術(shù),光性治療性角膜切除術(shù),光性屈光性角膜切削術(shù)或準(zhǔn)分 子激光原位磨鑲術(shù)。
      [0032] 在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中,角膜損傷包括角膜擦傷或角膜撕裂傷。角膜擦傷或 撕裂傷可以由任何原因所導(dǎo)致,包括但不限于:化學(xué)品刺激,角膜接觸鏡的過度使用或使 用不合適的角膜接觸鏡,擦傷,眼睛中的外來物體,感染或基于光的角膜擦傷(日光,日 光燈,雪或水對光的反射,電弧焊等)。
      [0033] 角膜損傷可以是由于手術(shù)干預(yù)或通過外來物體對眼睛的損傷而造成的。如果這些 損傷全部地治愈,并且持續(xù)的損傷是感染以及可以導(dǎo)致視覺靈敏度損失或失明的其他污染 的入口,則其極其緩慢地治愈。
      [0034] 在一個(gè)實(shí)施方案中,眼睛損傷是眼科手術(shù)造成的。所述的方法可以用于治療由任 何眼科手術(shù)造成的眼睛損傷,包括但不限于屈光手術(shù)(包括但不限于角膜磨鑲術(shù),準(zhǔn)分子 激光原位角膜磨鑲術(shù)(LASIK),自動化角膜層狀切削術(shù)(ALK),準(zhǔn)分子激光上皮下角膜磨鑲 術(shù)(LASEK),屈光性角膜切削術(shù)(PRK),激光角膜熱成形術(shù)(LTK),傳導(dǎo)性角膜成形術(shù)(CK), 角膜緣松解切口(LRI),散光角膜切開術(shù)(AK),放射狀角膜切開術(shù)(RK),微小不對稱放射 狀角膜切開術(shù)(M.A.R.K.),六角角膜切開術(shù)(HK),可植入式隱形眼鏡,老視逆轉(zhuǎn)術(shù),前睫 狀鞏膜切開術(shù)(ACS),激光老視逆轉(zhuǎn)手術(shù)(LRP),鞏膜膨脹帶,Karmrainlay和鞏膜加固 術(shù));角膜手術(shù)(包括但不限于上述的屈光手術(shù)和角膜移植手術(shù),穿透角膜移植術(shù)(PK), 人工角膜植入術(shù)(KPro),白內(nèi)障手術(shù),眼內(nèi)鏡插入術(shù),光治療性角膜切除術(shù)(PTK),翼狀 胬肉單純切除術(shù)和角膜染色術(shù));玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)(包括但不限于玻璃體切除術(shù),全視 網(wǎng)膜光凝術(shù)(PRP),視網(wǎng)膜脫離修復(fù)術(shù),激光光凝術(shù),注氣性視網(wǎng)膜固定術(shù),視網(wǎng)膜冷凝 術(shù),黃斑裂孔修復(fù)術(shù),部分板層鞏膜葡萄膜切除術(shù),部分薄層鞏膜手術(shù)切除術(shù),部分薄層 鞏膜手術(shù)切開術(shù),后鞏膜切開術(shù),放射狀視神經(jīng)切斷術(shù)和色素膜腫物切除術(shù));眼外肌手 術(shù),眼整形術(shù)以及用于治療白內(nèi)障,青光眼和糖尿病視網(wǎng)膜病的手術(shù)。
      [0035] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,眼睛損傷為干眼癥?;加懈裳郯Y的人們可以經(jīng)歷刺痛,刺 傷,發(fā)紅,沙礫的感覺,擦傷或燒傷的眼睛,感覺眼中有異物,眼淚過多和視力模糊。如 果不進(jìn)行治療,則這種狀況可以導(dǎo)致角膜的疼痛、潰瘍或瘢痕。干眼癥更傾向于細(xì)菌感染或 炎癥。晚期的干眼癥可以損害眼睛的前表面并損傷視覺。在不同的實(shí)施方案中,干眼癥可 以是手術(shù),干燥性角膜結(jié)膜炎(KCS),自身免疫疾病,老齡化,和/或炎癥,和/或不能 合適地產(chǎn)生足夠的眼淚或者當(dāng)眼淚不能完全連貫的且很快蒸發(fā)時(shí)所導(dǎo)致。
      [0036] 在一個(gè)實(shí)施方案中,用于本發(fā)明的血管緊縮素肽包含或者由通式I的序列中基團(tuán) R1-!?8的至少4個(gè)連續(xù)氨基酸的序列組成:
      [0037] R-R2-R3-R4-R5-R6-R7R8(SEQIDN0:1)
      [0038] 其中R1 選自:H,Asp,Glu,Asn,Acpc(1-氨基環(huán)戊燒羧酸),Ala,Me2Gly,Pro,Bet,G1 u(NH2),Gly,Asp(NH2)和Sue,或者缺乏;
      [0039] R2選自:Arg,Lys,Ala,Cit,Orn,Ser(Ac),Sar,D_Arg和D_Lys;
      [0040] R3選自:Val,Ala,Leu,norLeu,lie,Gly,Lys,Pro,Aib,Acpc和Tyr;
      [0041] R4選自:Tyr,Tyr(P0 3)2,Thr,Ser,homoSer,azaTyr和Ala;
      [0042] R5選自:Ile,Ala,Leu,norLeu,Val和Gly;
      [0043] R6選自:His,Arg或 6-NH2_Phe;
      [0044] R7選自:Pro或Ala;以及
      [0045] R8選自:Phe,Phe(Br),lie和Tyr,
      [0046] 其中排除包含R4的序列,其中所述的R4以Tyr作為末端基團(tuán)。
      [0047] 用于實(shí)施本發(fā)明的示例性AT2激動劑包括上述主題列出的All類似物,其限定在 于R6為p-NH2_Phe。
      [0048] 在上述實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)施方案的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案(SEQIDNO: 15)中,
      [0049] R1選自:Asp和Glu,或者缺乏;
      [0050] R2選自:Arg,Lys和Ala;
      [0051] R3選自:Val,Ala,Leu,norLeu,lie,Gly,Lys和Pro;
      [0052] R4選自:Tyr和homoSer;
      [0053] R5選自:Ile,Ala,Leu,norLeu,Val和Gly;
      [0054] R5選自:Ile,Ala,Leu,norLeu,Val和Gly;
      [0055] R6選自:His和Arg;
      [0056] R7選自:Pro或Ala;以及
      [0057] R8選自:Phe,lie,或者缺乏。
      [0058] 用于本發(fā)明的其他AT2 激動劑包括Wallinder,C,2008.Design,Synthesis,and BiologicalEvaluationofSelectiveNonpeptideAT2ReceptorAgonistsand Antagonists.ActaUniversitatisUpsaliensis.DigitalComprehensiveSummaries ofUppsalaDissertationsfromtheFacultyofPharmacy78.96pp.UPPSALA.ISBN 978-91-554-7263-4中公開的那些。
      [0059] 在備選的實(shí)施方案中,血管緊縮素肽包含或者由通式I的序列中基團(tuán)R1-#的至少 5、6、7或8個(gè)連續(xù)的氨基酸組成。在另一個(gè)備選的實(shí)施方案中,血管緊縮素肽基本上由通式 I的序列中基團(tuán)Ri-R8的至少4、5、6、7或8個(gè)連續(xù)的氨基酸組成。
      [0060] R1和R2的特別優(yōu)選的組合為Asp-Arg,Asp-Lys,Glu-Arg和Glu-Lys。這類型 中特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括如下:AllI或All(2-8),Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe[ SEQIDN0:2];AII(3-8),還稱為desl-AIII或AIV,Val-Tyr-Ile-His-Pr〇-Phe[SEQ IDNO:3] ;AII(l-7),Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro[SEQIDNO:4] ;AII(2-7),Arg-V al-Tyr-Ile-His-Pro[SEQIDNO:5] ;AII(3-7),Val-Tyr-Ile-His-Pro[SEQIDNO:6]; AII(5-8),Ile-His-Pr〇-Phe[SEQIDN0:7];AII(1-6),Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His[SEQID NO:8] ;AII(l-5),Asp-Arg-Val-Tyr-Ile[SEQIDNO:9];AII(1-4),Asp-Arg-Val-Tyr[SEQ 10繼:10];和厶11(1-3),厶8口-厶找-\%1。其他優(yōu)選的實(shí)施方案包括:厶找-]1〇1'1^11-171-116-!1 is-Pr〇-Phe[SEQIDN0:11]和Arg-Val-Tyr-norLeu-His-Pro_Phe[SEQIDN0:12]。涵蓋 在本發(fā)明的范圍內(nèi)的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為具有序列Asp-Arg-Pro-Tyr-11e-His-Pro-P he[SEQIDNO: 13]的肽。
      [0061] 在另一個(gè)實(shí)施方案中,用于本發(fā)明的血管緊縮素肽包含或者由Nle3-A(l-7)的至 少5個(gè)連續(xù)的氨基酸組成。
      [0062] Nle3_A(l_7)為由氨基酸序列Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro(SEQ IDNO: 14)組成的肽。在多個(gè)其他的實(shí)施方案中,給予受試對象的肽可以為 Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile(SEQIDN0:16),Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His(SEQIDN0:17),或 Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro(SEQIDN0:14)〇
      [0063] 其他優(yōu)選的實(shí)施方案包含或由以下組成:
      [0064] Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pr〇-Phe SEQ ID NO:18
      [0065] Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pr〇-Phe SEQ ID NO:19
      [0081] 根據(jù)本發(fā)明而特別關(guān)注的另一類型的血管緊縮素肽為通式II所示的那些:
      [0082] R2-R3-R 4-R5-R6-R7-R8 (SEQ ID NO :34)
      [0083] 其中R2選自H,Arg,Lys,Ala, Orn,Citron, Ser (Ac),Sar,D_Arg and D_Lys ;
      [0084] R3_Rs如上文所定義;以及
      [0085] 其中排除包含R4的序列,其中所述的R4以Tyr作為末端基團(tuán)。
      [0086] 通式II的化合物的特別優(yōu)選的亞類具有下式:
      [0087] R2-R3-Tyr-R 5-His-Pr〇-Phe[SEQ ID NO :35]
      [008
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