ev.22,986-991 (2008)，此處引用該文獻(xiàn)中所公開(kāi)的內(nèi)容）(n = 14)。向該骨髓特異性敲除Fbxw7組，每隔一天投入了6次相對(duì)于Ig體重的20yg的聚肌胞巧酸 (Polyinosinic acid-poly(3ytidylic acid)(pIpC;Cal Bio-畑 em 公司），由此衍生出 Fbxw7Flox遺傳位點(diǎn)的缺損。Fbxw7Flox遺傳位點(diǎn)的缺損是通過(guò)基因組DNA的PCR分析確認(rèn) 的。同樣，也向未衍生出即xw7Fl OX遺傳位點(diǎn)的缺損的對(duì)照組（8周齡的Fbxw7F/F小鼠 ；η = 5) 投入了相同量的ΡIpC。作為飼料，使用了小鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料NMF(東方酵母公司(ORIENTAL YEAST CO.，LTD.))。通過(guò)W上制作了實(shí)驗(yàn)用模型小鼠。
[0104] 實(shí)驗(yàn)例2:發(fā)現(xiàn)對(duì)CCL2的抑制 [010引實(shí)驗(yàn)方法
[0106] 對(duì)于在所述實(shí)驗(yàn)例1中所制作的實(shí)驗(yàn)用模型小鼠，在從投入pipe結(jié)束至4天之后進(jìn) 行了第一次的采血，并將其作為第0周。在被試物投入組中，采血結(jié)束之后立即將飼料變更 為:在小鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料NMF(東方酵母公司）中混合了0.015% (w/w)的3-氧甲錯(cuò)烷基丙酸聚合 物的3-氧甲錯(cuò)烷基丙酸聚合物含有飼料，并開(kāi)始了投入。向被試物非投入組投入了不含有 3-氧甲錯(cuò)烷基丙酸聚合物的小鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料NMF(東方酵母公司）。在投入第2周和第3周進(jìn)行 采血，并通過(guò)化ISA測(cè)量了血液中的(XL2濃度。測(cè)量中，采用Mouse C化2(MCP-1化LISA Ready-SET-Go!(注冊(cè)商標(biāo):eBioscience公司）試制盒，并根據(jù)該試制盒附帶的藥物配制報(bào) 告（protocol)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。
[0107] 結(jié)果
[0108] 確認(rèn)到：對(duì)于第0周的血液中的CCL2濃度而言，與被試物投入組中的對(duì)照組相比， 在骨髓特異性敲除化XW7組中增進(jìn)（圖4)。其結(jié)果，如果骨髓特異性缺損化XW7,則會(huì)影響 CCL2在宿主側(cè)的產(chǎn)生。
[0109] 在投入了 3-氧甲錯(cuò)烷基丙酸聚合物的被試物投入組中的骨髓特異性敲除化xw7 組，與被試物非投入組中的骨髓特異性敲除Fbxw7組相比，第2周之后血液中的CCL2量非偶 然地減少，并且呈與對(duì)照組大致相同的水準(zhǔn)（圖4)。該結(jié)果表示，3-氧甲錯(cuò)烷基丙酸聚合物 具有抑制CCL2在宿主側(cè)的產(chǎn)生的作用。在第0周中，(XL2在血液中的濃度具有變高的傾向， 但是運(yùn)個(gè)可能是由投入pipe引起的I型干擾素衍生對(duì)第0周中的CCL2量產(chǎn)生了影響。
[0110]實(shí)驗(yàn)例3:分析癌的生存 [0111 ]實(shí)驗(yàn)方法
[0112]對(duì)于在所述實(shí)驗(yàn)例1中所制作的實(shí)驗(yàn)用模型小鼠，在從結(jié)束投入pipe的2天后，向 被試物投入組開(kāi)始投入了在小鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料NMF(東方酵母公司）中混合了0.005% (w/w)的3-氧甲錯(cuò)烷基丙酸聚合物的3-氧甲錯(cuò)烷基丙酸聚合物含有飼料。在開(kāi)始投入3-氧甲錯(cuò)烷基丙 酸聚合物含有飼料的1天之后，經(jīng)尾靜脈移植了 2.ΟΧΙΟ5個(gè)的小鼠黑素瘤細(xì)胞B16F10。移植 14天后進(jìn)行解剖，并摘除肺部的同時(shí)采集了外周血。對(duì)于3-氧甲錯(cuò)烷基丙酸聚合物含有飼 料在投入過(guò)程中的平均投藥量而言，根據(jù)體重和攝食量1天約為5mg/kg。向被試物非投入組 投入了未含有3-氧甲錯(cuò)烷基丙酸聚合物的小鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料NMF(東方酵母公司）。對(duì)于黑素瘤 細(xì)胞的肺部占有率而言，在將摘出的肺部固定在布英防腐液(Bouin fluid)之后，肺部表面 的黑素瘤細(xì)胞的占有率通過(guò)基于Image J的圖像處理來(lái)算出（圖5和6)。
[011引結(jié)果
[0114] 并沒(méi)有確認(rèn)到:在對(duì)照組中，黑素瘤細(xì)胞在肺部的轉(zhuǎn)移集落(colony)數(shù)與3-氧甲 錯(cuò)烷基丙酸聚合物的投入和非投入無(wú)關(guān)，是非偶然之差（圖5)。該結(jié)果表示:在本實(shí)驗(yàn)例中， 3-氧甲錯(cuò)烷基丙酸聚合物直接作用于癌細(xì)胞而并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抗癌活性的情況。
[0115] 在被試物非投入組中，黑素瘤細(xì)胞在肺部的生存集落數(shù)與對(duì)照組相比，在骨髓特 異性敲除Fbxw7組中約增加了7倍。另一方面，骨髓特異性敲除即xw7組中，被試物投入組與 被試物非投入組相比，黑素瘤細(xì)胞在肺部中的生存顯著地被抑制（圖5和6)。
[0116] 運(yùn)些結(jié)果，表示骨髓特異性即xw7具有對(duì)癌細(xì)胞的生存抑制的作用，同時(shí)3-氧甲錯(cuò) 烷基丙酸聚合物具有抑制癌細(xì)胞在組織中的生存的效果。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物，其為將由以下通式（I)表示的有機(jī)酸聚合物作為有效組分的、用于預(yù)防 或抑制癌細(xì)胞的生存的藥物； [(Oi/2)3Ge-A-COOH]n (I) 在該通式中，η表示100-1000的整數(shù)，以及A表示低級(jí)烯基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中： 所述η為200-900的整數(shù)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中： 所述Α是碳原子數(shù)為1至3的低級(jí)烯基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中： 所述有機(jī)酸聚合物為3-氧甲鍺烷基丙酸聚合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中： 所述有機(jī)酸聚合物為由以下X射線粉末衍射圖譜表示的3-氧甲鍺烷基丙酸聚合物， 大的衍射峰值:6.5°附近； 較大的衍射峰值：11.6°、13.8°、18.4°、21.2°、及22.4°的各個(gè)附近。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中： 所述有機(jī)酸聚合物為由以下紅外吸收光譜表示的3-氧甲鍺烷基丙酸聚合物； 大的吸收光譜帶:800cm-\900cm-1、及1700cm-1的各個(gè)附近； 較大的吸收光譜帶：560cm-\705cnr\760cm-\780cm-\l250cm-\ 1350cm-\及 1400cm-1 的各個(gè)附近，其中，HOOcnf1附近的吸收光譜帶為雙峰。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中： 所述有機(jī)酸聚合物是由以下DSC線圖表示的3-氧甲鍺烷基丙酸聚合物； 峰值起始點(diǎn):237°C附近； 峰值頂點(diǎn)：256°C附近； 峰值結(jié)束點(diǎn):276°C附近； 熱量ΔΗ =約59mcal/mg〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所記載的藥物，其中： 所述有機(jī)酸聚合物為由以下通式（Π)表示、以及重均分子量為9.29 X 104± 5.72 X 104 (平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差）的3-氧甲鍺烷基丙酸聚合物； (C3H5Ge03.5)n (II) 在該通式中，η表示548±337的重均聚合度。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所記載的藥物，其中： 將血液中的CCL2濃度與正常人相比上升的癌癥患者作為投藥對(duì)象患者。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所記載的藥物，其中： 所述癌癥患者是骨髓中的癌抑制遺傳基因 Fbxw7功能不全的癌癥患者。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所記載的藥物，其中： 所述有機(jī)酸聚合物與其他化學(xué)療法劑組合投入而使用，所述其他化學(xué)療法劑選自分子 靶向藥物、烷化劑、抗代謝物、植物堿、抗癌抗生素、鉑類抗癌藥劑、及激素劑中的一種以上。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所記載的藥物，其中： 所述其他化學(xué)療法劑為一種以上的抗代謝物。13.根據(jù)權(quán)利要求11所記載的藥物，其中： 所述其他化學(xué)療法劑為選自吉西他濱、尿嘧啶-替加氟、及氟二氧嘧啶中的一種以上抗 代謝物。
【專利摘要】本發(fā)明所要解決的問(wèn)題在于，提供一種用于預(yù)防或抑制癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移處組織中生存的藥物。本發(fā)明提供一種藥物，其為由以下通式（I）表示的有機(jī)酸聚合物作為有效組分的、用于預(yù)防或抑制癌細(xì)胞巴結(jié)性或血液性轉(zhuǎn)移處生存的藥物，[(O1/2)3Ge-A-COOH]n？（I），在該通式中，n表示100-1000的整數(shù)，以及A表示低級(jí)烯基。作為有機(jī)酸聚合物，在通式（I）中，A優(yōu)選是碳原子數(shù)為1至3的低級(jí)烯基，并且聚合度n優(yōu)選為200-900的整數(shù)。本發(fā)明的藥物作為用于預(yù)防或抑制癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移處組織中生存的藥品具有優(yōu)異效果。
【IPC分類】A61K31/765, A61K45/00, A61K31/513, A61P43/00, A61P35/00, A61K31/7068
【公開(kāi)號(hào)】CN105530945
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480044182
【發(fā)明人】中山敬一, 弓本佳苗, 城森孝仁
【申請(qǐng)人】國(guó)立大學(xué)法人九州大學(xué), 株式會(huì)社三和化學(xué)研究所
【公開(kāi)日】2016年4月27日
【申請(qǐng)日】2014年8月5日
【公告號(hào)】CA2920138A1, EP3031462A1, US20160184347, WO2015020040A1