rabine)，雙脫氧尿骨（dideo巧uridine)，去氧氣尿骨（doxif Iuridine)，依 諾他濱（enocitabine)，氣尿骨（floxuridine);雄激素類，諸如卡魯睪酬（calusterone)，丙 酸屈他雄酬（dromo Stanolone propionate)，表硫雄醇（epitiostanol)，美雄焼 (mepitiostane)，睪內(nèi)醋（testolactone);抗腎上腺類，諸如氨魯米特 (aminoglute化imide)，米托坦(mitotane)，曲洛司坦（trilostane);葉酸補(bǔ)充劑，諸如亞葉 酸（folinic acid);醋葡酸內(nèi)醋（aceglatone);酸麟醜胺糖骨（aldophosphamide glycoside);氨基乙醜丙酸（aminolevulinic acid);恩尿嚼晚（eniluracil);安日丫晚 (amsacrine) ;bestrabucil;比生群（bisantrene);依達(dá)曲沙（edatraxate);地5葬醜胺 (defosfamide);地美可辛（demecolcine);地日丫醒（diaziquone) ;elformithine;依利醋饋 (elliptinium acetate);埃坡霉素（epothilone);依托格魯（etoglucid);硝酸嫁；鞋脈 (hydroxyurea);香茹多糖（Ientinan);氯尼達(dá)明（Ionidamine);美登木素生物堿類 (111過7巾3113；[1101(13)，諸如美登素（11137巾3113；[116)和安絲菌素（31133111；[巾0(3；[11);米托脈腺 (mitoguazone);米托蔥醒（mitoxantrone);莫賊達(dá)醇（mopi damo 1);二胺硝日丫晚 (nitraerine);噴司他下（pentostatin);蛋氨氮芥（phenamet) ;fl比柔比星（pirarubicin); 洛索蔥醒（Iosoxantrone);鬼白酸（podophylIinic acid); 2-乙基醜阱（e化yIhydrazide); 丙卡己阱（procarbazine) ;PSK? 多糖復(fù)合物（JHS Na化ral Products，Eugene，Oreg.); 雷佐生（razoxane);根霉素（rhizoxin);西索菲蘭（sizofuran);螺旋錯(cuò)（spirogermanium); 細(xì)交鏈抱菌酬酸（tenuazonic acid) 亞胺醒（triaziquone) ;2,2'，2，'-S氯S乙胺；單端 抱菌素類（trichothecenes)(尤其是T-2毒素，疵抱菌素（verracurin)A，桿抱菌素 (1'01'1(1；[11^和蛇行菌素（311容111(1；[116));烏控坦(腳6化311);長春地辛(>；[11(163；[116);達(dá)卡己嗦 (dacarbazine);甘露醇氮芥（mannomustine);二漠甘露醇（mitobronitol);二漠衛(wèi)矛醇 (mitolactol);賊泊漠焼（pipobroman) ;gac^osine;阿糖胞骨（arabinoside)( "Ara-C，，）； 環(huán)石葬醜胺（cyclophosphamide);塞替派（thiotepa);類紫杉醇（taxoids)，例如XAXOL? 帕利他賽（pacl itaxel) (Br i Stol-Myers Squibb Oncology ,Princeton，N.J.)， ABRAXANE?不含克列莫佛（Cremophor)，清蛋白改造的納米顆粒劑型的帕利他賽 (American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill ?)和XAXOTERE藤多西他塞 (docetaxel)(民hone-Poulenc 民orer ,Antony，F(xiàn)rance);苯了酉堇氮芥（chIorambuci 1); GEMZAR? 吉西他濱（gemcitabine);6-硫鳥囑吟（thioguanine);錦基囑吟 (mercaptopurine);甲氨蝶吟(methotrexate);銷類似物，諸如順銷（Cisplatin)，奧沙利銷 (oxaIipIatin)和卡銷（carbopIatin);長春堿（vinblastine);銷；依托泊骨（etoposide) (VP-16);異環(huán)5葬醜胺（ifosfamide);米托蔥醒(mitoxantrone);長春新堿（vincristine); NAVF丄BINE? 長春瑞濱(vinore化ine);能滅瘤(novantrone);替尼泊骨(teniposide); 依達(dá)曲沙（edatrexate);道諾霉素（daunomycin);氨基蝶吟（aminopterin);希羅達(dá) (Xe 1 oda);伊本麟酸鹽（ibandronate);伊立替康（irinotecan) (Camptosar ,CPT-11)(包括 伊立替康及5-RJ和亞葉酸（Ieucovorin)的治療方案）；拓樸異構(gòu)酶抑制劑RFS 2000;二氣甲 基鳥氨酸（DMFO);類視黃酸（retinoids )，諸如視黃酸（retinoic acid);卡培他濱 (。日口日。；[1日13；[]1日）；考布他?。?。011113'日1日31日1：；[]1);亞葉酸（1日11。0￥01'；[]1)化\〇;奧沙利銷 (oxaliplatin)，包括奧沙利銷治療方案(FOLFOX);拉帕替尼Qapatin化）（Tykerb⑩）;降 低細(xì)胞增殖的PKC-a ,Raf ,H-Ras ,EGFR(例如厄洛替尼（erlotinib) ( Tarceva? ) WRVEGF-A 抑制劑;及任何上述物質(zhì)的藥學(xué)可接受鹽，酸或衍生物。
[0066] 如本文中使用的，術(shù)語"細(xì)胞毒劑"指抑制或防止細(xì)胞的功能和/或引起細(xì)胞破壞 的物質(zhì)。該術(shù)語意圖包括放射性同位素，例如At 2ii，li3i，li25，YW，Rei86，Re" 8，Smi53，Bi2i2，P32 和Lu的放射性同位素；化療劑，例如甲氨蝶嶺(methohexate)，阿霉素（a化iamycin)，長春 花生物堿類（vinca a]_kaloids)(長春新堿（vincristine)，長春堿（vinblastine)，依托泊 巧（etoposide))，多柔比星（doxorubicin)，美法侖(me 1 地alan)，絲裂霉素(mitomycin)C， 苯下酸氮芥(chlorambucil)，柔紅霉素(daunorubicin)或其它嵌入劑;酶及其片段，諸如溶 核酶;抗生素;和毒素，諸如小分子毒素或者細(xì)菌，真菌，植物或動物起源的酶活毒素，包括 其片段和/或變體;及下文披露的各種抗腫瘤劑或抗癌劑。下文記載了其它細(xì)胞毒劑。殺腫 瘤劑引起腫瘤細(xì)胞的破壞。
[0067] "生長抑制劑"在用于本文時(shí)指在體外或在體內(nèi)抑制細(xì)胞(例如表達(dá)Robo4的細(xì)胞） 生長和/或增殖的化合物或組合物。如此，生長抑制劑可W是顯著降低處于S期的表達(dá)Robo4 的細(xì)胞百分比的藥劑。生長抑制劑的例子包括阻斷細(xì)胞周期行進(jìn)(處于S期W外的位置）的 藥劑，諸如誘導(dǎo)Gl停滯和M期停滯的藥劑。經(jīng)典的M期阻斷劑包括長春藥類(VincasK長春新 堿（vincristine)和長春堿（vinblastine))，紫杉燒類（taxanes)，和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑 諸如蔥環(huán)類抗生素多柔比星(doxorubicin) ((8S-順式)-10-[ (3-氨基-2，3，6-S脫氧-a-L-來蘇-化喃己糖基)氧基]-7,8,9,10-四氨-6,8, Il-S徑基-8-巧圣基乙酷基)-1-甲氧基-5， 12-糞二酬，即（8S-cis)-l〇-[ (3-amin0-2,3,6-t;rideoxy-a-klyx0-hexapyranosyl)o:xy]-7,8,9,10-tetr曰 hydro-6,8,1l-trihydroxy-8-(hydroxy曰cetyl)-1-methoxy-5,12-]1日口111：11日。日]1日(1；[0]1日），表柔比星（日9；[1'1113；[。；[]1)，柔紅霉素（(1日11]101'1113；[。；[]1)，依托泊巧 (etoposide)和博來霉素(bleomycin)。那些阻滯Gl的藥劑也溢出進(jìn)入S期停滯，例如DNA燒 化劑類諸如他莫昔芬（tamoxifen)，潑尼松(prednisone)，達(dá)卡己嗦（dacarbazine)，雙氯乙 基甲胺(mechlorethamine)，順銷（cisplatin)，甲氨蝶嶺(methotrexate) ,5-氣尿喀晚（5-fluorouracil)和ara-C。更多信息可參見!"he Molecular Basis of Cancer,Mendelsohn 曰 nd Isr 曰 el 編，Chspter I,題為"Cell cycle regul 曰 tion , oncogenes ,曰 nd 曰 nti-neoplastic drugs" ,Murakami et al. (W.B. Saunders:Philadelphia, 1995)，尤其是第13 頁。紫杉燒類(帕利他賽(pacl;Uaxel)和多西他賽(docetaxel))是衍生自紫杉樹的抗癌藥。 衍生自歐洲紫杉的多西他賽（TAXOTE民E駁,Rhone-Poul enc Rorer)是帕利他賽（ TAXO擔(dān)麼Stol-Myers Squibb)的半合成類似物。帕利他賽和多西他賽促進(jìn)由微管蛋 白二聚體裝配成微管并通過防止解聚使微管穩(wěn)定，導(dǎo)致對細(xì)胞中有絲分裂的抑制。
[0068] 術(shù)語"樣品"和"生物學(xué)樣品"可互換使用，指任何自個(gè)體獲得的生物學(xué)樣品，包括 體液，身體組織(例如腫瘤組織），細(xì)胞，或其它來源。體液是例如淋己，血清，新鮮全血，外周 血單個(gè)核細(xì)胞，冷凍的全血，血漿(包括新鮮的或冷凍的），尿液，唾液，精液，滑液和脊髓液。 樣品還包括乳房組織，腎組織，結(jié)腸組織，腦組織，肌肉組織，滑膜組織，皮膚，毛囊，骨髓，和 腫瘤組織。用于自哺乳動物獲得組織活檢和體液的方法是本領(lǐng)域公知的。
[0069] 如本文中使用的，"治療"或"處理"指試圖改變所治療個(gè)體的自然進(jìn)程的臨床干 預(yù)，可W是為了預(yù)防或在臨床病理學(xué)的進(jìn)程中實(shí)施的。治療的期望效果包括但不限于預(yù)防 疾病的發(fā)生或復(fù)發(fā)，緩解癥狀，削弱疾病的任何直接或間接病理學(xué)后果，防止轉(zhuǎn)移，延長總 體存活(OS)，延長無進(jìn)展存活(PFS)，減緩疾病進(jìn)展的速率，改善或減輕疾病狀態(tài)，及消退或 改善預(yù)后。
[0070] "單一療法"意指如下的治療方案，其在治療期的過程期間只包括單一治療劑來治 療癌癥或腫瘤。使用VEG巧吉抗劑(例如抗VEGF抗體，例如貝伐珠單抗）的單一療法意味著在 治療期期間在沒有別的抗癌療法的情況中施用所述VEG巧吉抗劑。
[0071] 術(shù)語"有效量"指在受試者或患者(諸如哺乳動物，例如人）中有效治療疾病或病癥 (諸如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤）的藥物量。在癌癥(諸如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤）的情況中，治療有效量的藥物 可減少癌細(xì)胞的數(shù)目；縮小腫瘤的尺寸;抑制（即一定程度的減緩，優(yōu)選阻止)癌細(xì)胞浸潤入 周圍器官;抑制（即一定程度的減緩，優(yōu)選阻止)腫瘤轉(zhuǎn)移;一定程度的抑制腫瘤生長;和/或 一定程度的減輕一種或多種與癌癥(例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)有關(guān)的癥狀。根據(jù)藥物可阻止現(xiàn)有 癌細(xì)胞生長和/或殺死現(xiàn)有癌細(xì)胞的程度，它可W是細(xì)胞抑制性的和/或細(xì)胞毒性的。對于 癌癥療法，可W例如通過評估存活持續(xù)時(shí)間，無進(jìn)展存活(PFS)持續(xù)時(shí)間，總體存活(OS)，響 應(yīng)率(RR)，響應(yīng)持續(xù)時(shí)間，和/或生活質(zhì)量來測量體內(nèi)功效。
[0072] "存活"指患者保持活著，包括無進(jìn)展存活（PFS)和總體存活（OS)。存活可通過 Kaplan-Meier方法來評估，而且存活的任何差異可使用分層時(shí)序檢驗(yàn)（shatified Iog-rank test)來計(jì)算。
[007引"總體存活"或"OS"指患者自治療啟動或自初始診斷起保持限定時(shí)間段活著，諸如 約1年，約2年，約3年，約4年，約5年，約10年，等。在本發(fā)明根本的研究中，用于存活分析的事 件是任何原因的死亡。
[0074]"無進(jìn)展存活"或"PFS"指自治療(或隨機(jī)化)至第一次疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。例 如，它指如下的時(shí)間，即自治療啟動或自初始診斷起，例如限定的時(shí)間段，諸如約1個(gè)月，約2 個(gè)月，約3個(gè)月，約4個(gè)月，約5個(gè)月，約6個(gè)月，約7個(gè)月，約8個(gè)月，約9個(gè)月，約1年，約2年，約3 年，等，受試者仍然活著且癌癥沒有復(fù)發(fā)。在本發(fā)明的一個(gè)方面，可W通過MacDonald等人描 述的MacDonald響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(MacDonald et al .，J. Clin.Oncol. 8:1277-80，1990)來評估PFS。 [0075 ]"總體響應(yīng)率"或"客觀響應(yīng)率"（ORR)指經(jīng)歷癌(例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤）的尺寸或量降 低達(dá)最小時(shí)間量的人的百分百，而且ORR可W由完全和部分響應(yīng)率的和來代表。
[0076]"延長存活"或"提高存活可能性"意味著使接受治療的受試者（例如用抗VEGF抗 體，例如貝伐珠單抗治療的受試者)或接受治療的受試者群體的PFS和/或OS分別相對于未 接受治療的受試者(例如未用抗VEG巧亢體，例如貝伐珠單抗治療的受試者)或未接受治療的 受試者群體，或者相對于對照治療方案(諸如只用化療劑的治療，諸如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn) 護(hù)理中使用的那些，諸如例如有或無放療的替莫挫胺(TMZ))有延長。存活在治療啟動之后 或在初始診斷之后監(jiān)測至少約1個(gè)月，約2個(gè)月，約4個(gè)月，約6個(gè)月，約9個(gè)月，或至少約1年， 或至少約2年，或至少約3年，或至少約4年，或至少約5年，或至少約10年，等。
[OOW]危害比化R)是事件比率的統(tǒng)計(jì)定義。為了本發(fā)明的目的，危害比定義為代表任何 特定時(shí)間點(diǎn)時(shí)實(shí)驗(yàn)分支中的事件概率除W對照分支中的事件概率。無進(jìn)展存活分析中的 "危害比"是兩條無進(jìn)展存活曲線之間的差異的匯總，代表隨訪期里與對照相比治療的死亡 風(fēng)險(xiǎn)降低。
[0078] 本文中的"患者"或"受試者"指適于接受治療的任何單一動物（包括例如哺乳動 物，諸如犬，貓，馬，家兔，動物園動物，牛，豬，綿羊，非人靈長動物，和人），諸如人，他/它正 經(jīng)受或者已經(jīng)經(jīng)受疾病或病癥(諸如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM))的一種或多種體征，癥狀，或其它 指標(biāo)。意圖包括作為患者的是參與臨床研究試驗(yàn)且未顯示疾病的任何臨床體征的任何患 者，或參與流行病學(xué)研究的患者，或曾經(jīng)用作對照的患者。所述患者可W先前用抗VEG巧亢體 (例如貝伐珠單抗)或另一種藥物治療過，或者沒有運(yùn)樣治療過?；颊呖蒞是在開始本文中 的治療時(shí)未接觸所用別的藥物的，即該患者在"基線"（即在本文中治療方法中施用第一劑 抗VEGF抗體(例如貝伐珠單抗)之前的一個(gè)設(shè)定點(diǎn)，諸如開始治療之前篩選受試者的日子） 時(shí)可W沒有用例如除抗VEGF抗體(例如貝伐珠單抗似外的療法治療過。此類"未接觸（藥 物r患者或受試者一般認(rèn)為是用別的藥物進(jìn)行治療的候選。
[0079] 術(shù)語"癌癥"和"癌性"指或描述哺乳動物中特征通常為細(xì)胞生長不受調(diào)控的生理 疾患。此定義中包括良性和惡性癌癥W及休眠腫瘤或微轉(zhuǎn)移。癌癥的例子包括但不限于癌 瘤，淋己瘤，母細(xì)胞瘤，肉瘤，和白血病。此類癌癥的更具體例子包括但不限于成膠質(zhì)細(xì)胞瘤 (GBM)，包括例如前神經(jīng)GBM，神經(jīng)GBM，經(jīng)典GBM，和間充質(zhì)GBMdGBM可W是新診斷的，診斷的， 或復(fù)發(fā)的。其它癌癥包括例如乳腺癌，鱗狀細(xì)胞癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌， 肺的腺癌，和肺的鱗癌），腹膜癌，肝細(xì)胞癌，胃癌（gastric or stomach cancer)(包括胃腸 癌），膜腺癌，卵巢癌，宮頸癌，肝癌（liver cancer or hepatic carcinoma),膀脫癌，肝瘤 化邱atoma)，結(jié)腸癌，結(jié)腸直腸癌，子宮內(nèi)膜癌或子宮癌，唾液腺癌，腎癌化idney or renal cancer),前列腺癌，外陰癌，甲狀腺癌，及各種類型的頭和頸癌，W及B細(xì)胞淋己瘤(包括低 級/濾泡性非何杰金化odgkin)氏淋己瘤(NHL)，小淋己細(xì)胞性(SL)NHL，中級/濾泡性NHL，中 級彌漫性NHL，高級成免疫細(xì)胞性NHL，高級成淋己細(xì)胞性NHL，高級小無核裂細(xì)胞性NHL，膽 積?。╞ulky disease )NHL，套細(xì)胞淋己瘤，AIDS相關(guān)淋己瘤，和瓦爾登斯特倫 (Waldenstrom)氏巨球蛋白血癥），慢性淋己細(xì)胞性白血病(化L)，急性成淋己細(xì)胞性白血病 (ALL)，毛細(xì)胞性白血病，慢性成髓細(xì)胞性白血病，和移植后淋己增殖性病癥(PTLD)，W及與 癒捷病(phakomatoses)，水腫（諸如與腦瘤有關(guān)的）和梅格斯(Meigs)氏綜合征有關(guān)的異常 血管增殖。
[0080] 如本文中使用的，"腫瘤"指所有寶生性(neoplastic)細(xì)胞生長和增殖，無論是惡 性的還是良性的，及所有癌前（pre-cancerous)和癌性細(xì)胞和組織。術(shù)語"癌癥"，"癌性"， "細(xì)胞增殖性病癥V'增殖性病癥"和"腫瘤"在本文中提到時(shí)并不互相排斥。
[0081] 術(shù)語"藥物配制劑"指其形式容許藥物的生物學(xué)活性是有效的，且不含對會施用該 配制劑的受試者產(chǎn)生不可接受的毒性的別的成分的無菌制備物。
[0082] "藥學(xué)可接受載劑"指藥物配制劑中除活性組分W外的組分，它對受試者是無毒 的。藥學(xué)可接受載劑包括但不限于緩沖劑，賦形劑，穩(wěn)定劑，或防腐劑。
[0083] "試劑盒"指包含至少一種試劑(例如用于治療具有成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者的藥物， 或用于特異性檢測本發(fā)明的生物標(biāo)志物基因或蛋白的探針）的任何制品（例如包裝或容 器）。所述制品優(yōu)選W用于實(shí)施本發(fā)明方法的單元來宣傳，分發(fā)，或銷售。
[0084] II.治療用途和用于治療成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的組合物
[0085] 本發(fā)明涵蓋抗血管發(fā)生療法，它是一種瞄準(zhǔn)抑制提供營養(yǎng)來支持腫瘤生長所需要 的腫瘤血管發(fā)育的癌癥治療策略。因?yàn)檠馨l(fā)生牽設(shè)原發(fā)性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移二者，所W本 發(fā)明提供的抗血管發(fā)生治療能夠抑制腫瘤在原發(fā)性部位的寶生物生長W及阻止腫瘤在繼 發(fā)性部位的轉(zhuǎn)移，由此容許其它治療劑攻擊腫瘤。
[0086] 具體地，本文中提供治療診斷有成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者的方法，其包括對患者施用 組合有效量的化療劑和抗VEGF抗體的治療方案。組合化療和抗VEGF抗體施用的治療方案延 長受試者的總體存活(OS)和/或無進(jìn)展存活(PFS)。
[0087] A.治療方法
[0088] 本發(fā)明提供治療診斷有成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者的方法，其包括對患者施用包括有效 量的抗VEGF抗體(例如貝伐珠單抗)和有效量的化療劑(例如替莫挫胺(TMZ))的療法。受試 者還可W進(jìn)行放射療法(放療）。此類治療可導(dǎo)致接受治療的患者中與在沒有抗VEGF抗體 (例如貝伐珠單抗)的情況下接受相同化療劑(例如TMZ)的患者相比延長的中值OS時(shí)間和/ 或PFS時(shí)間。
[0089] 組合療法可W包括一種或多種抗VEGF抗體(例如1，2，3，4，或5或更多種抗VEGF抗 體），與一種或多種別的抗癌劑和/或抗癌療法(例如1，2,3,4,或5或更多種別的抗癌劑和/ 或抗癌療法)組合使用?？拱┋煼ǖ睦影ǖ幌抻谑中g(shù)，放射療法(放療），生物療法，免 疫療法，化療(例如用化療劑，TMZ)，或者運(yùn)些藥劑和/或療法的組合。另外，可W與抗VEGF抗 體(例如貝伐珠單抗)組合使用細(xì)胞毒劑，抗血管發(fā)生劑，和抗增殖劑。一種或多種別的抗癌 劑或抗癌療法優(yōu)選具有與VEG巧吉抗劑互補(bǔ)的活性，使得它們彼此沒有不利影響。組合施用 包括使用分開的配制劑或單一藥物配制劑的共施用，和任一次序的序貫施用，其中優(yōu)選有 一段時(shí)間所有活性劑同時(shí)發(fā)揮它們的生物學(xué)活性。
[0090] -種或多種別的抗癌劑可W是化療劑，細(xì)胞毒劑，細(xì)胞因子，生長抑制劑，抗激素 劑，及其組合。此類分子恰當(dāng)?shù)豔對于預(yù)定目的（即治療具有成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者)有效的 量組合存在。例如，含有抗VEGF抗體(例如貝伐珠單抗）的藥物組合物還可W包含治療有效 量的抗腫瘤劑，化療劑，生長抑制劑，細(xì)胞毒劑，或其組合。
[0091] 依照本發(fā)明的其它治療方案可W包括施用抗癌劑和(包括但不限于)放射療法和/ 或骨髓和外周血移植，和/或細(xì)胞毒劑，化療劑，或生長抑制劑。在一個(gè)此類實(shí)施方案中，化 療劑是一種藥劑或藥劑組合，諸如例如環(huán)憐酷胺，徑基柔紅霉素，阿霉素，多柔化星，長春新 堿（ONCOVIN? )，潑尼松龍，CHOP，CVP，或COP，或免疫治療劑諸如抗PSCA，抗肥R2 (例如 HERCEPTIN敏，0MNITARG?)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合包括多西他賽，多柔化星，和環(huán) 憐酷胺。組合療法可W作為同時(shí)或順序方案施用。在順序施用時(shí)，組合可W在兩次或更多次 施用中施用。組合施用包括使用分開的配制劑或單一藥物配制劑的共施用，和任一次序的 序貫施用，其中優(yōu)選有一段時(shí)間所有活性劑同時(shí)發(fā)揮它們的生物學(xué)活性。
[0092] 在一個(gè)實(shí)施方案中，抗VEGF抗體(例如貝伐珠單抗)的治療牽設(shè)本文中鑒定的抗癌 劑，和一種或多種化療劑(例如TMZ)或生長抑制劑的組合施用，包括不同化療劑的混合物的 共施用?；焺┌ㄗ仙紵?諸如帕利他賽和多西他賽)和/或蔥環(huán)類抗生素。可W依照制造 商的說明書或由熟練從業(yè)人員憑經(jīng)驗(yàn)確定來使用此類化療劑的制備和劑量給藥日程表。此 類化療的制備和劑量給藥日程表還記載于乂hemotherapy Service" (1992)M.C.PeriT編， Wi 11iams&Wilkins,Baltimore,Mdo
[0093] 任何上述共施用的藥劑的合適劑量就是那些當(dāng)前使用的，而且可W由于抗VEGF抗 體(例如貝伐珠單抗)和其它化療劑或治療的聯(lián)合作用(協(xié)同）而降低。
[0094] 組合療法可W提供"協(xié)同作用"及證實(shí)是"協(xié)同性"的，即當(dāng)一起使用活性組分時(shí)所 實(shí)現(xiàn)的效果大于分開使