(分支1)，和TMZ和RT加貝伐珠單抗(分支2))組成。患者隨機(jī)指派(1:1)至任一分支。見(jiàn)圖1。
[0175] 分支1(單獨(dú)的化療和放療）：合格患者接受一周5天的2Gy RT持續(xù)6周和每天的口 月良75mg/m2TMZ持續(xù)6周（自RT的第一天至最后一天），與每2周的i . V. lOmg/kg安慰劑組合。4 周治療休息后，合格患者接受6個(gè)周期每個(gè)四周日程表的第1-5天的150-200mg/m2TMZ，與每 2周的i . V. lOmg/kg安慰劑組合?？诜┯肨MZ，始于150mg/m2劑量，可W擴(kuò)大。然后繼續(xù)安慰 劑單一療法(每3周15mg/kg)直至疾病進(jìn)展。在疾病進(jìn)展時(shí)，根據(jù)調(diào)查人員的斟酌治療患者。
[0176] 分支2(化療和放療加貝伐珠單抗）：合格患者接受一周5天的2Gy RT持續(xù)6周和每 天的口服75mg/m2TMZ持續(xù)6周（自RT的第一天至最后一天），與每2周的i . V. lOmg/kg貝伐珠 單抗組合。4周治療休息后，合格患者接受6個(gè)周期每個(gè)四周日程表的第1-5天的150-200mg/ m2TMZ，與每2周的i.v.l Omg/kg貝伐珠單抗組合?？诜┯肨MZ，始于150mg/m2劑量，可W擴(kuò) 大。然后繼續(xù)貝伐珠單抗單一療法(每3周15mg/kg)直至疾病進(jìn)展。在疾病進(jìn)展時(shí)，根據(jù)調(diào)查 人員的斟酌治療患者。
[0^7]初始貝伐珠單抗輸注在90分鐘里，后續(xù)輸注在60分鐘里，然后在30分鐘里，視耐受 情況而定。在RT和TMZ治療的最后一天，即TMZ治療休息開(kāi)始前那天施用貝伐珠單抗。
[0178] PFS分析基于使用腦MRI的腫瘤評(píng)估Ma CDOna 1 d響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（改良WHO標(biāo)準(zhǔn)）和 Macdonald et al .，J. Cl in. Oncol. 8:1277-80，1990)記載的神經(jīng)學(xué)評(píng)估。在基線時(shí)，在4周 治療休息結(jié)束時(shí)，然后每8周實(shí)施腫瘤評(píng)估。
[0179] 研究群體-納入標(biāo)準(zhǔn)
[0180] 納入年齡>18歲且具有新診斷的幕上成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)(具有手術(shù)切除或活檢 后確立的組織診斷）的患者。運(yùn)包括具有較低級(jí)星形細(xì)胞瘤的在先診斷且已經(jīng)升級(jí)至組織 學(xué)驗(yàn)證的GBM的未治療的化療和放療患者?；颊弑仨毦哂泻?的W冊(cè)性能狀態(tài)。
[0181] 研究群體-排除標(biāo)準(zhǔn)
[0182] 術(shù)后腦MRI上最近出血的證據(jù)排除候選患者。然而，允許具有含鐵血黃素的臨床無(wú) 癥狀存在，正在解決中的設(shè)及手術(shù)的出血變化，和腫瘤中點(diǎn)狀出血的存在的患者進(jìn)入研究。 先前為登入一項(xiàng)臨床試驗(yàn)針對(duì)MGMT狀態(tài)的集中篩選;用于成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和低級(jí)星形細(xì)胞瘤 的任何在先化療(包括含有卡莫司汀的華夫餅（Gliade俺)）或免疫療法(包括疫苗療法）；任 何在先的對(duì)腦的放療或在先的導(dǎo)致照射場(chǎng)潛在交疊的放療;在先的高血壓危象或高血壓腦 病的歷史；隨機(jī)化之前1個(gè)月內(nèi)依照NCI-CTC標(biāo)準(zhǔn)的>2級(jí)咳血的歷史；出血素質(zhì)或凝血病 (在治療性抗凝缺失下）的證據(jù)；隨機(jī)化之前28天內(nèi)的重大手術(shù)規(guī)程，開(kāi)放式活檢，煩內(nèi)活 檢，腦室腹膜分流術(shù)或顯著外傷性損傷;隨機(jī)化之前7天內(nèi)的忍活檢(排除煩內(nèi)活檢)或其它 微小手術(shù)規(guī)程也排除患者。中央血管通路裝置(CVAD)的安置，如果在貝伐珠單抗/安慰劑施 用之前2天內(nèi)實(shí)施的話;隨機(jī)化之前6個(gè)月內(nèi)腹擾或胃腸穿孔的歷史;隨機(jī)化之前6個(gè)月內(nèi)煩 內(nèi)脈腫的歷史;嚴(yán)重非愈合傷口，活動(dòng)性潰瘍，或未治療的骨折也排除患者。就妊娠或哺乳 女性而言，在研究治療開(kāi)始之前7天內(nèi)或在14天內(nèi)（在研究治療開(kāi)始之前7天內(nèi)有確認(rèn)性尿 妊娠試驗(yàn))評(píng)估血清妊娠試驗(yàn)。還排除生育女性（定義為最后一次月經(jīng)后<2年且未手術(shù)絕 育）和不使用高度有效的激素或非激素的避孕手段（即子宮內(nèi)避孕裝置）的男性;具有吸煙 的歷史或隨機(jī)化之前含6個(gè)月內(nèi)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)，隨機(jī)化之前含6個(gè)月內(nèi)的控制不 當(dāng)?shù)母哐獕?持續(xù)的收縮〉150mmHg和/或舒張 MOOmmHg)或重大血管病(包括需要手術(shù)修復(fù) 的主動(dòng)脈瘤或最近的周?chē)鷦?dòng)脈血栓形成）的患者。還排除具有隨機(jī)化之前含6個(gè)月內(nèi)的屯、肌 梗死或不穩(wěn)定屯、絞痛，紐約屯、臟協(xié)會(huì)(NYHA)n級(jí)或更高級(jí)充血性屯、力衰竭(CHF)，或已知的 對(duì)任何研究藥物或賦形劑的超敏感性的患者。
[0183] 實(shí)施例2:使用Nanostring基因表達(dá)數(shù)據(jù)對(duì)FF陽(yáng)固定樣品分類(lèi)
[0184] 臨床樣品對(duì)于基因表達(dá)亞型的分層是通過(guò)如下事實(shí)實(shí)現(xiàn)的，即標(biāo)準(zhǔn)樣品制備（例 如使用福爾馬林固定，石蠟包埋(FFPE)技術(shù)進(jìn)行的固定)降低了可供使用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如微 陣列）進(jìn)行的分析所用的RNA的質(zhì)和量。最近，單分子分析技術(shù)已經(jīng)可用于測(cè)定FFPE固定材 料中的基因表達(dá)，例如化nostring nCounte;r(Geiss et al.,Biotechnol.26(3):317-325, 2008) O
[0185] 為了將患者衍生樣品指派入最初自在微陣列上分析的新鮮冷凍樣品定義的基因 表達(dá)亞型，我們應(yīng)用了一種四步驟辦法。具體而言，我們：
[0186] 1.將由Lai等人分類(lèi)的98份樣品的已發(fā)表微陣列數(shù)據(jù)再標(biāo)準(zhǔn)化，并計(jì)算35種分類(lèi) 器基因的基因表達(dá)形屯、(參照數(shù)據(jù)）。
[0187] 2.應(yīng)用形屯、將在相同Affyme化ix微陣列平臺(tái)上分析的一組新的47份成膠質(zhì)細(xì)胞 瘤樣品分類(lèi)(針對(duì)與參照數(shù)據(jù)相同的參照分布進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化)（練習(xí)樣品）。
[0188] 3.在Nanostring nCounter系統(tǒng)上對(duì)相同47份練習(xí)樣品中的分類(lèi)器基因表達(dá)進(jìn)行 概況分析。
[0189] 4 .使用基于Af fyme tr i X微陣列數(shù)據(jù)為47份練習(xí)樣品指派的亞型標(biāo)簽為 Nano string平臺(tái)再校準(zhǔn)形屯、。
[0190] 我們?yōu)榛痭ostring平臺(tái)獲得了 S個(gè)形屯、，每種亞型一個(gè)，它們可應(yīng)用于直接對(duì)只 在此技術(shù)平臺(tái)上測(cè)定的新樣品進(jìn)行分類(lèi)。
[0191 ]為Affymetri X微陣列數(shù)據(jù)獲得基因表達(dá)形屯、
[0192] 我們自Genentech的研究數(shù)據(jù)庫(kù)獲得了由Lai等人化ai et al. ,Clin.Oncol.29 (34) :4482-4490,2011)在]1旨111339111324''71116付;[義微陣列上分析并分類(lèi)的98份樣品的原始 表達(dá)數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化（使之在陣列間相容）并保存參照分布（Harbron et al.， Bioinformatics 23(18):2493-2494,2007)0
[0193] 如下文表1所示，我們將數(shù)據(jù)分子集(subset)至35種微陣列分類(lèi)器探針(其中30種 在撰寫(xiě)時(shí)與有注解的基因有關(guān)），并將每份樣品與由Lai等人指派的亞型標(biāo)簽聯(lián)系起來(lái)。
[0194] 表1 :由化illips等人定義的表達(dá)亞型的形屯、，自標(biāo)準(zhǔn)化的由Lai等人發(fā)表的 Affymetri X表達(dá)數(shù)據(jù)確定
[0198] 為了獲得=種亞型特異性形屯、，我們通過(guò)計(jì)算均值就指派至給定亞型的所有樣品 為每種基因的表達(dá)單獨(dú)取平均(表1)。另外，我們還為跨越整個(gè)數(shù)據(jù)集觀察到的每種分類(lèi)器 探針保存均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。此參照數(shù)據(jù)集含有按照Lai等人分類(lèi)的38份間充質(zhì)樣品，30份前 神經(jīng)樣品，和30份增殖性樣品(表2)。
[0199] 表2:參照數(shù)據(jù)集中可得的每種亞型的樣品數(shù)目
[0201 ] 在Affymetrix微陣列和化nostring nCounter上交叉分析的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣品的 分類(lèi)
[0202] 接下來(lái)，我們自Genentech的研究數(shù)據(jù)庫(kù)獲得了 47份新成膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣品（練習(xí)樣 品）的原始微陣列數(shù)據(jù)，它們也已經(jīng)在化nostring nCounter系統(tǒng)上進(jìn)行了分析。如上文進(jìn) 行的那樣，將每個(gè)微陣列針對(duì)相同參照分布標(biāo)準(zhǔn)化W確保研究間的相容性。
[0203] 為了將練習(xí)樣品與由化illips等人定義的亞型（Phillips et al . ,Cancer Cel1.9(3): 157-173，2006)聯(lián)系起來(lái)，我們將表達(dá)數(shù)據(jù)分子集至相同35種分類(lèi)器探針(對(duì)應(yīng) 于30種有注解的蛋白質(zhì)編碼基因），并將每種探針的表達(dá)定標(biāo)W匹配在參照數(shù)據(jù)集中對(duì)相 同探針觀察到的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
[0204] 對(duì)于每份樣品，我們確定了與上文定義的S個(gè)表達(dá)形屯、中每一個(gè)的Pearson相關(guān) 系數(shù)，并將它指派至具有最高非負(fù)相關(guān)系數(shù)的亞型。與任何形屯、沒(méi)有正相關(guān)的樣品留著不 指派。
[020引在47份樣品中，26份分類(lèi)為間充質(zhì)，14份分類(lèi)為前神經(jīng)，7份分類(lèi)為增殖性(表3)。 [0206]表3:練習(xí)數(shù)據(jù)集中可得的每種亞型的樣品數(shù)目
[020引為Nanostring nCounter平臺(tái)獲得亞型特異性形屯、
[0209] 還在化nostring nCounter上分析了相同47份練習(xí)樣品，表征勒1向下述30種分類(lèi) 器基因的探針，它們代表當(dāng)前與下述蛋白質(zhì)編碼基因座匹配的所有初始35種微陣列探針： ANGPTL4，ATP6V1G2，CENPK，CHI3L1，C0L4A1，C0L4A2，CSDC2，DLL3，0化，E2F7，F(xiàn)O化2，GABBRl， GALNTl3，HMMR，KLRC3，LIF，MYL9，NCAMl，NDRG2，PDLIM4，PDPN，化A2G5，RASL10A，SCG3， WRPWE1，SNAP91，S0X8，SP0CD1，TAGU#PTIMP1。
[0210] 將自nCounter分析軟件獲得的原始化nostring計(jì)數(shù)進(jìn)行l(wèi)og2換算，并通過(guò)將所有 測(cè)定探針間的表達(dá)均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差調(diào)整至相同參照值在樣品間標(biāo)準(zhǔn)化。為了為=種亞型定 義化nostring特異性形屯、，我們?cè)俅螢镾種亞型中的每一種計(jì)算了每種分類(lèi)器基因的均值 表達(dá)(表4)。
[0211] 表4:Phillips表達(dá)亞型的Nanostring特異性形屯、
[0214] 如上文，將樣品指派至顯示最高化arson相關(guān)的亞型。為了校準(zhǔn)(benchmark)基于 化nostring的亞型指派的精確性，我們比較了原始的基于微陣列的類(lèi)別標(biāo)簽的再呼叫 (recall)。我們對(duì)38/47(80.1 % )份樣品觀察到一致的指派(表5)。
[0215] 表5:基于Nanostring的亞型指派對(duì)于練習(xí)數(shù)據(jù)集的再呼叫
[0217] 為了減少偽指派的數(shù)目，可W加入關(guān)于亞型指派更加嚴(yán)格的濾器，例如要求最小 正化arson相關(guān)來(lái)將樣品分類(lèi)。
[0218] 實(shí)施例3:來(lái)自AvaGlio試驗(yàn)的樣品基于Nanostring的分類(lèi)
[0219] 接下來(lái)，我們將來(lái)自AvaGlio試驗(yàn)的可W評(píng)估生物標(biāo)志物的％9份樣品分類(lèi)入由 fillips定義的基因表達(dá)亞型（陸mips,Cancer Cell.9(3) :157-173,2006)。每個(gè)治療分 支內(nèi)的349位生物標(biāo)志物可評(píng)估患者的選定基線特征顯示于表6。
[0220] 表6:生物標(biāo)志物可評(píng)估患者的選定基線特征
[0223] 用用于推導(dǎo)亞型特異性形屯、的相同化nostring探針集分析樣品，并使用相同技術(shù) 和探針序列獲得相同基因的表達(dá)得分。在349份樣品中，來(lái)自攜帶已知與較好預(yù)后有關(guān)的異 巧樣酸脫氨酶I(IDHl)基因突變的患者的10份樣品排除在此分析之外。在剩余339份IDHl野 生型樣品中，對(duì)原始化nostring計(jì)數(shù)進(jìn)行l(wèi)og2換算，并將所有樣品間的表達(dá)均值和標(biāo)準(zhǔn)偏 差調(diào)整至應(yīng)用于上文實(shí)施例2的練習(xí)集的相同參照數(shù)值。
[0224] 對(duì)于分類(lèi)，只考慮30種分類(lèi)器探針的表達(dá)值，而且，對(duì)于每份樣品，確定就S種 Nanonstring特異性形屯、中每一種而言的化arson相關(guān)系數(shù)。將樣品指派至具有最高正相關(guān) 系數(shù)的亞型。42份(12.3%)樣品未顯示與任何形屯、的任何正相關(guān)，標(biāo)記為"未分類(lèi)"（表7)。 [0 22引表7: AvaG 1 i O試驗(yàn)樣品的亞型指派
[0227]上文所述基于30種分類(lèi)器基因的Phillips亞型分類(lèi)和基于95種分類(lèi)器基因的 TCGA 亞型分類(lèi)(Verhaak et al.,Cancer Cell. 17(1) :98-110,2010)之間的比較顯示于下 文表8。
[022引表8:基于化i 11 ips和TCGA分類(lèi)的亞型指派的比較
[0230] 在分類(lèi)為具有化mips等人定義的前神經(jīng)亞型成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的99位患者中，W治 療分支分開(kāi)的選定基線特征顯示于下文表9。
[0231] 表9:前神經(jīng)亞型患者的選定基線特征
[0234] 為了調(diào)查AvaGlio樣品是多么穩(wěn)健地分類(lèi)入S種基因表達(dá)亞型中，我們還使用相 同30種分類(lèi)器基因?qū)嵤┝藷o(wú)監(jiān)督分析（在中屯、點(diǎn)（medoids)附近劃分）（Kaufman& RousseeUW,Clustering by Means of Medoids. Reports of the Faculty of Mathematics and Informatics ,Delft University of Technology, 1987)，將樣品分選入 =個(gè)簇中（k = 3)。重要的是，簇的性質(zhì)不是事先規(guī)定的，而是由算法自動(dòng)確定的。具有負(fù) Si化ouette寬度(指示它們的表達(dá)與最終的簇指派不匹配)的樣品標(biāo)記為"未分類(lèi)"。
[0235] 我們觀察到有監(jiān)督和無(wú)監(jiān)督分析之間很高的一致性，例如自動(dòng)確定的樣品簇很大 程度上與形屯、衍生亞型交疊(表10)。
[0236] 表10:AvaGlio樣品的有監(jiān)督和無(wú)監(jiān)督分層
[0238] 實(shí)施例4:在AvaGlio試驗(yàn)中具有前神經(jīng)(PN)型成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者在貝伐珠單抗 治療后顯示無(wú)進(jìn)展存活(PFS)和總體存活(OS)延長(zhǎng)
[0239] 在III期AvaGlio試驗(yàn)中，在治療分支中添加抗VEG巧亢體療法導(dǎo)致中值無(wú)進(jìn)展存活 (PFS)與安慰劑分支相比總體升高約4.4個(gè)月，但是中值總體存活(OS)在兩個(gè)分支之間沒(méi)有 顯著差異。因此，我們測(cè)定使用Phillips分類(lèi)根據(jù)他們的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的腫瘤基因表達(dá)亞 型定義的任何患者是否自對(duì)RT和化療治療添加抗VEGF療法得到OS受益。
[0240] 在將PI^S和OS數(shù)據(jù)二者依照使用Phillips分類(lèi)定義的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤亞型分層后， 我們對(duì)具有PN亞型的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者(n = 99位患者，占 AvaGl i O研究中所有患者的大 約28.3%)觀察到AvaGlio試驗(yàn)的治療分支中的PK和OS與安慰劑分支相比升高。
[0241] 就PN患者(他們?cè)跇?biāo)準(zhǔn)護(hù)理下具有最差的OS預(yù)后）的而言，治療分支相對(duì)于安 慰劑分支，我們觀察到中值PFS延長(zhǎng)約4.3個(gè)月，危害比化R)等于0.58(95%置信區(qū)間(Cl) = 0.37-0.9;p = 0.015)(見(jiàn)圖2A)。就PN患者的OS而言，治療分支相對(duì)于安慰劑分支，我們觀察 到中值 OS 延長(zhǎng)約 4.9個(gè)月，皿等于0.63(95%(：1 = 0.4-0.99;口 = 0.043)(見(jiàn)圖28)。
[0242] 我們還關(guān)于抗VEGF療法(例如抗VEGF抗體療法，例如貝伐珠單抗療法)與RT和化療 組合對(duì)OS的影響進(jìn)行了一項(xiàng)多變量分析，考慮了已知的臨床預(yù)后協(xié)變量(例如年齡，皮質(zhì)類(lèi) 固醇，切除程度，性別，Karnofsky性能得分化PS) ,0-6-甲基鳥(niǎo)嚷嶺-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT) 啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)，迷你精神狀態(tài)檢查得分(匪SE )，遞歸分割分析(RPA)類(lèi)別，和W冊(cè)性能 得分）。運(yùn)項(xiàng)分析是使用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)（PH)模型實(shí)施的，其中該模型擬合具有由 化mips定義的PN和非PN亞型成膠質(zhì)細(xì)胞瘤腫瘤的患者的0S。多變量Cox P巧旨示抗VEGF療 法對(duì)于具有PN亞型成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者導(dǎo)致顯著的OS受益，但是對(duì)于具有非PN亞型成膠質(zhì) 細(xì)胞瘤的患者不然（圖3)。具體而言，對(duì)于具有PN亞型成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者，與安慰劑分支 中的12.2個(gè)月相比，治療分支中的中值05為17.1個(gè)月，皿等于0.42(95%(：1 = 0.24-0.72;口 =0.002)(圖4A)。對(duì)于具有非PN亞型成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者，HR等于1.03(95 %CI = 0.76-1.39;p = 0.863)(圖 4B)。
[0243] 關(guān)于抗VEGF療法（例如抗VEGF抗體療法，例如貝伐珠單抗療法)對(duì)具有根據(jù)TCGA (Verhaak et al. ,Cancer Cell. 17(1) :98-110,2010)分類(lèi)的PN和非PN亞型成膠質(zhì)細(xì)胞瘤 的患者的OS的影響的多變量分析也指示具有PN亞型成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者中顯著的OS受益 (圖 5A 和 5B)。
[0244] 運(yùn)些數(shù)據(jù)顯示在具有PN型的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者中抗VEGF抗體療法(例如貝伐珠 單抗療法)與顯著的PK和OS改善(即PFS和OS時(shí)間延長(zhǎng))有關(guān)。
[〇24引雖然為了清楚理解的目的已經(jīng)經(jīng)由例示和實(shí)施例較為詳細(xì)地描述了前述發(fā)明，但 是說(shuō)明書(shū)和實(shí)施例不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。通過(guò)述及明確完整收錄本文中引用的所 有專(zhuān)利，專(zhuān)利申請(qǐng)，科學(xué)參考文獻(xiàn)，和Genbank登錄號(hào)的公開(kāi)內(nèi)容用于所有目的，就像通過(guò)述 及具體和個(gè)別收錄每一篇專(zhuān)利，專(zhuān)利申請(qǐng)，科學(xué)參考文獻(xiàn)，和Genbank登錄號(hào)。此類(lèi)專(zhuān)利申請(qǐng) 具體包括分別于2013年8月30日和2014年5月29日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No. 61/872，165 和No. 62/004，687，本申請(qǐng)要求它們的權(quán)益。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療診斷有成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者的方法，其包括對(duì)所述患者施用包含有效量的 抗VEGF抗體，有效量的化療劑，和有效量的放療的療法，其中與在沒(méi)有抗VEGF抗體的情況下 接受所述化療劑的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者相比，所述治療延長(zhǎng)所述患者的中值總體存活時(shí)間。2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述患者具有< 2的WHO性能狀態(tài)。3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為替莫唑胺(temozolomide)(TMZ)。 4 ·權(quán)利要求3的方法，其中TMZ以150mg/m2施用。5. 權(quán)利要求3的方法，其中TMZ以200mg/m2施用。6. 權(quán)利要求1的方法，其中放療以2Gy施用。7. 權(quán)利要求1的方法，其中所述抗VEGF抗體結(jié)合A4.6.1表位。8. 權(quán)利要求1的方法，其中所述抗VEGF抗體為貝伐珠單抗(be vac i zumab)。9. 權(quán)利要求1的方法，其中所述抗VEGF抗體包含可變重鏈(VH)和可變輕鏈(VL)，其中所 述VH具有SEQIDN0:2的氨基酸序列且所述VL具有SEQIDN0 :1的氨基酸序列。10. 權(quán)利要求1的方法，其中所述抗VEGF抗體的所述有效量為每?jī)芍莒o脈內(nèi)1 Omg/kg。11. 權(quán)利要求1的方法，其中所述抗VEGF抗體的所述有效量為每三周靜脈內(nèi)15mg/kg。12. 權(quán)利要求1的方法，其中所述有效量的所述抗VEGF抗體最初在90分鐘里靜脈內(nèi)施 用，后續(xù)輸注在60分鐘里，然后在30分鐘里。13. 權(quán)利要求1的方法，其中所述抗VEGF抗體在第一個(gè)周期第一個(gè)施用于所述患者。14. 權(quán)利要求10的方法，其中所述抗VEGF抗體的后續(xù)施用或是在所述化療劑之前或是 在所述化療劑之后。15. 權(quán)利要求1的方法，其中所述成膠質(zhì)細(xì)胞瘤是前神經(jīng)(proneural)亞型的。16. 權(quán)利要求1的方法，其中所述成膠質(zhì)細(xì)胞瘤是新診斷的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。17. 權(quán)利要求1的方法，其中所述抗VEGF抗體與所述化療劑并行施用。18. 權(quán)利要求1的方法，其中與在沒(méi)有抗VEGF抗體的情況下接受所述化療劑的成膠質(zhì)細(xì) 胞瘤患者相比，所述中值總體存活時(shí)間延長(zhǎng)約4.9個(gè)月，危害比(HR)等于0.42。19. 權(quán)利要求1的方法，其中與在沒(méi)有抗VEGF抗體的情況下接受所述化療劑的成膠質(zhì)細(xì) 胞瘤患者相比，所述中值總體存活時(shí)間延長(zhǎng)約4.9個(gè)月，危害比(HR)為約0.24至約0.72。20. 權(quán)利要求18或19的方法，其中所述患者小于65歲。21. 權(quán)利要求18或19的方法，其中所述患者等于或大于65歲。22. 有效量的抗VEGF抗體，化療劑，和放療在制備藥物中的用途，該藥物用于與在沒(méi)有 抗VEGF抗體的情況下接受所述化療劑的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者相比延長(zhǎng)診斷有成膠質(zhì)細(xì)胞瘤 的患者的中值總體存活時(shí)間。23. -種組合物，其包含有效量的抗VEGF抗體，化療劑，和放療，供與在沒(méi)有抗VEGF抗體 的情況下接受所述化療劑的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者相比延長(zhǎng)診斷有成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者的中 值總體存活時(shí)間的方法中使用。24. -種試劑盒，其包含本質(zhì)上結(jié)合表位A4.6.1的抗VEGF抗體，化療劑，和印有治療診 斷有成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者的說(shuō)明書(shū)的包裝插頁(yè)或標(biāo)簽，包括對(duì)所述患者施用有效量的抗 VEGF抗體和化療劑，其中所述患者接受過(guò)兩種或少數(shù)在先抗癌方案，其中與在沒(méi)有抗VEGF 抗體的情況下接受所述化療劑的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者相比，所述治療延長(zhǎng)所述患者的中值總 體存活時(shí)間。25. 權(quán)利要求24的試劑盒，其中所述抗VEGF抗體為貝伐珠單抗。26. 權(quán)利要求24的試劑盒，其中所述成膠質(zhì)細(xì)胞瘤是前神經(jīng)亞型的。27. 權(quán)利要求24的試劑盒，其中所述成膠質(zhì)細(xì)胞瘤是新診斷的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明關(guān)注治療診斷有成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者的方法，其包括對(duì)所述患者施用包含有效量的抗VEGF抗體和化療劑的療法。
【IPC分類(lèi)】A61K39/00, A61K39/395
【公開(kāi)號(hào)】CN105611939
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480053411
【發(fā)明人】C·拜斯, R·博爾貢, H·菲利普斯, T·桑德曼
【申請(qǐng)人】豪夫邁·羅氏有限公司
【公開(kāi)日】2016年5月25日
【申請(qǐng)日】2014年8月29日
【公告號(hào)】CA2921213A1, EP3038647A1, US20150065781, WO2015031782A1