3-DTPA、 99niTc(C0)3-ENPy2、62/64/67Cu-TETA、 99mTc(CO)3-IDA以及99mTc(CO)3三胺（環(huán)狀或線性的）。在一些實(shí)施方案中，所述試劑可 包括DOTA及其與 mIn、mLu、153Sm、88/9°Y、62/64/67Cu或 67/68Ga的多種類似物。在一些實(shí)施方 案中，可通過摻入與螯合劑連接的脂質(zhì)（例如DTPA-脂質(zhì)）來標(biāo)記納米顆粒，如在以下文 獻(xiàn)中所提供的：Phillips 等，Wiley Interdisciplinary Reviews:Nanomedicine and Na nobiotechnology，I(I):69-83(2008) ;Torchilin，V. P. &Weissig，V.，Eds. Liposomes 第 2 版：0xford Univ.Press(2003) ;Elbayoumi，T.A.&Torchilin，V.P.，Eur.J.Nucl.Med· Mol. Imaging 33:1196 - 1205(2006) ;Mougin_Degraef，M 等，Int' I J.Pharmaceutics 344:110-117(2007)。
[0337] 在一些實(shí)施方案中，可將診斷試劑與第二結(jié)合配體或酶（酶標(biāo)簽）結(jié)合，其在與發(fā) 色底物接觸后生成有顏色的產(chǎn)物。合適的酶的實(shí)例包括脲酶、堿性磷酸酶、（辣根）氫過氧 化物酶和葡萄糖氧化酶。第二結(jié)合配體包括例如，如本領(lǐng)域已知的生物素和抗生物素蛋白 或鏈霉親和素化合物。
[0338] 在一些實(shí)施方案中，如在下文中更詳細(xì)描述的，還可將經(jīng)標(biāo)記的抗體與改進(jìn)體內(nèi) 穩(wěn)定性的組合物結(jié)合，例如PEG或納米顆粒如脂質(zhì)體。
[0339] B.標(biāo)記方法
[0340] 用于將可檢測(cè)試劑和治療劑綴合至抗體的技術(shù)是公知的（參見例如， Arnon 等，''Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld等（eds.)，第243-56頁 (Alan R. Liss, Inc. 1985) ;Hellstrom等，〃Antibodies For Drug Delivery〃in Controlled Drug Delivery(第 2 版），Robinson 等（eds.)，第 623-53 頁（Marcel Dekker，Inc. 1987); Thorpe, ''Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review^Monoclonal Antibodies'84:Biological And Clinical Applications, Pinchera 等（eds.)，第 475-506 頁（1985);以及 Thorpe 等，〃The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates"，Immunol. Rev.，62:119-58(1982))〇
[0341] 通常，抗體在不干擾結(jié)合至表位的區(qū)域連接至可檢測(cè)部分。因此，在一些情況下， 使可檢測(cè)部分連接至恒定區(qū)，或可變區(qū)中CDR的外側(cè)。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可，可檢測(cè)部分可 定位于抗體上的其他地方，并且可檢測(cè)部分的位置可相應(yīng)調(diào)節(jié)。在一些實(shí)施方案中，在連接 之前和之后對(duì)抗體與表位結(jié)合的能力進(jìn)行比較，以確保該連接不過度地破壞結(jié)合。
[0342] 在一些實(shí)施方案中，所述抗體可與附加的靶向部分結(jié)合。例如，可將結(jié)合靶分子或 靶細(xì)胞上的不同位點(diǎn)的抗體片段、肽或適體與抗體綴合以優(yōu)化靶標(biāo)結(jié)合至例如癌細(xì)胞。
[0343] VL治療應(yīng)用
[0344] 可使用本文描述的CLL-I抗體來靶向表達(dá)CLL-I的細(xì)胞如AML細(xì)胞。針對(duì)AML 細(xì)胞和CSC (例如AML CSC)評(píng)價(jià)CLL-I的表達(dá)。CLL-I不顯著性地在正常⑶34+造血干細(xì) 胞（HSC)上表達(dá)，因此，可使用本CLL-I抗體來從HSC中區(qū)分CSC。識(shí)別與AML細(xì)胞相同的 CLL-I表位，并因此能夠普遍地結(jié)合AML細(xì)胞的高親和力CLL-I抗體，是特別有價(jià)值的，因 為AML具有非常高的復(fù)發(fā)率。如上文所述，包含CLL-I抗體的治療組合物還可包含可檢測(cè) 標(biāo)記以形成治療診斷性組合物，例如用于檢測(cè)和定位表達(dá)CLL-I的細(xì)胞，并監(jiān)測(cè)治療效果。
[0345] 如本文所述，所述CLL-I抗體可抑制癌細(xì)胞生長（增殖和/或移植）并且因此可 視為單獨(dú)的化療劑。以下公開內(nèi)容提供了可連接至CLL-I抗體以對(duì)表達(dá)CLL-I的細(xì)胞產(chǎn)生 額外作用的化療試劑和細(xì)胞毒性試劑的實(shí)例。
[0346] 化療（抗癌）劑可為能夠降低癌癥生長、干擾癌細(xì)胞復(fù)制、直接或間接殺傷癌細(xì) 胞、降低轉(zhuǎn)移、降低腫瘤血液供應(yīng)等的任何試劑。因此，化療試劑包括細(xì)胞毒性試劑。細(xì)胞 毒性試劑包括但不限于皂草素、紫衫烷、長春花生物堿、蒽環(huán)霉素和鉑基試劑?；熢噭┑?種類包括但不限于烷基化試劑、抗代謝物例如甲氨蝶呤、植物生物堿例如長春新堿，和抗生 素例如多柔比星，以及不落在特定類型中的眾多藥物例如羥基脲。由順鉑和奧沙利鉑例示 的鉑基藥物代表了化療試劑的主要種類。這些藥物結(jié)合DNA并干擾復(fù)制。由紫杉醇例示的 紫杉烷類代表了化療試劑的另一個(gè)主要種類。這些化合物通過干擾細(xì)胞骨架和紡錘體形成 抑制細(xì)胞分裂，并從而阻止快速分裂的癌細(xì)胞的生長來發(fā)揮作用。其他化療藥物包括激素 治療。
[0347] 可在同一組合物中或單獨(dú)的組合物中組合多于一種治療試劑。還可使治療試劑與 適于特定個(gè)體的其他治療試劑組合。向癌癥患者提供的常用的治療試劑包括克服疼痛、惡 心、貧血、感染、炎癥和癌癥患者通常經(jīng)受的其他癥狀的藥劑。
[0348] 可使用多種已知的交聯(lián)劑使抗體連接至治療試劑、可檢測(cè)試劑或納米載體。用于 多肽的共價(jià)連接或非共價(jià)連接的方法是本領(lǐng)域公知的。這樣的方法可包括但不限于，使用 化學(xué)交聯(lián)劑、光活化的交聯(lián)劑和/或雙官能交聯(lián)劑。用于交聯(lián)分子的示例性方法在美國專 利第5, 603, 872號(hào)和美國專利第5, 401，511號(hào)中有公開。交聯(lián)劑的非限制實(shí)例包括戊二醛、 雙官能環(huán)氧乙烷、乙二醇二縮水甘油醚、碳二亞胺如1-乙基-3- (3-二甲基氨基丙基）碳二 亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺、雙亞胺酯、二硝基苯、辛二酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯、二琥珀酰 亞氨基酒石酸醋、二甲基 -3, 3' -二硫-雙丙亞胺醋、疊氮乙二醛（azidoglyoxal)、N-琥?白 酰亞胺-3-(2-吡啶基二硫）丙酸酯和4-(溴代氨乙基）-2-疊氮硝基苯。
[0349] 在一些實(shí)施方案中，所述CLL-I抗體與納米載體結(jié)合。對(duì)于綴合至納米載體（例如 脂質(zhì)體）的抗體，表面上將存在一定數(shù)量的抗體，即，以給定的表面密度存在。在一些實(shí)施 方案中，所述納米載體中的每個(gè)納米載體將具有至少5個(gè)抗體，例如每個(gè)納米載體至少10、 30、40、50、75、100或更多個(gè)抗體。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，表面密度表示平均范圍，因?yàn)閷?duì) 于群體的所有成員，每個(gè)納米載體的抗體數(shù)量將不會(huì)絕對(duì)一致。
[0350] 納米載體包括囊，例如脂質(zhì)體和膠束，以及聚合納米顆粒等。納米載體可用于遞 送治療試劑和診斷試劑，但是特別可用于遮擋用于治療癌癥的細(xì)胞毒性試劑。納米載體可 包括脂質(zhì)（例如磷脂）、親水性聚合物、疏水性聚合物、兩性化合物、交聯(lián)聚合物和聚合基質(zhì) (參見例如W02009/110939)。根據(jù)應(yīng)用，納米載體可設(shè)計(jì)成具有特定的大小、半衰期、貯藏 壽命和泄漏率。
[0351] 諸如抗體靶向的脂質(zhì)體、聚合納米顆粒或延長的貯藏期限的脂質(zhì)體等納米載體的 制備在例如美國專利第6465188、7122202、7462603和7550441號(hào)中有描述。
[0352] 在一些實(shí)施方案中，所述抗體連接至穩(wěn)定性部分如PEG或脂質(zhì)體或其他納米載 體。美國專利第4, 732, 863 和 7892554 號(hào)以及Chattopadhyay 等，（2010)M〇1 Pharm 7:2194 描述了用于將選擇的抗體連接至PEG、PEG衍生物和納米顆粒（例如脂質(zhì)體）的方法。包含 磷脂酰-乙醇胺（PE)的脂質(zhì)體可通過確立的如本文所述的方法來制備。PE的夾雜物提供 了脂質(zhì)體表面上用于連接的活性官能位點(diǎn)。
[0353] 抗體綴合物還可配制成提供多于一種活性化合物，例如，另外的化療試劑和細(xì)胞 毒性試劑、細(xì)胞因子或生長抑制劑。所述活性成分還可制備為緩釋制備物（例如固體疏水 聚合物的半透性基質(zhì)（例如，聚酯、水凝膠（例如聚（2-羥乙基-甲基丙烯酸酯）或聚（乙 烯醇））、聚乳酸）。在膠質(zhì)藥物遞送系統(tǒng)（例如脂質(zhì)體、白蛋白微球、微乳液、納米顆粒和納 米囊）中或在大乳液中，抗體和免疫綴合物可包埋于例如通過凝聚技術(shù)或界面聚合制備的 納米顆粒（分別例如羥甲基纖維素或明膠微囊和聚_(甲基甲?；┪⒛遥┲?。
[0354] 本文描述的CLL-I抗體可單獨(dú)或與細(xì)胞毒性試劑組合殺傷表達(dá)CLL-I的細(xì)胞。在 一些實(shí)施方案中，治療的方法包括向個(gè)體給予有效量的治療性CLL-I抗體或CLL-I抗體綴 合物，例如與治療試劑連接的CLL-I抗體。在一些實(shí)施方案中，所述個(gè)體已被診斷出患有癌 癥，例如AML。在一些實(shí)施方案中，所述個(gè)體正在接受或已經(jīng)接受了癌癥治療，例如手術(shù)、放 療或化療。在一些實(shí)施方案中，所述個(gè)體已被診斷出患有癌癥，但是癌癥正在減輕。
[0355] 在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括監(jiān)視個(gè)體的癌癥進(jìn)展。在一些實(shí)施方案中，基 于個(gè)體的治療進(jìn)展來確定每次給予的CLL-I抗體或CLL-I抗體綴合物的劑量，例如，如果個(gè) 體對(duì)治療沒有足夠的響應(yīng)，則給予更高的化療劑量。
[0356] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明可包含抗體或抗體靶向的組合物以及生理學(xué)（即，藥 學(xué)）可接受的載體。術(shù)語"載體"是指用作診斷試劑或治療試劑的稀釋劑或載體的通常為 惰性的物質(zhì)。該術(shù)語還涵蓋賦予組合物粘性性質(zhì)的通常為惰性的物質(zhì)。生理學(xué)可接受的 載體可為液體，例如生理鹽水、磷酸鹽緩沖劑、標(biāo)準(zhǔn)的緩沖鹽水（135mM至150mM NaCl)、水、 緩沖的水、0.4%鹽水、0.3%甘氨酸、糖蛋白，以提供增強(qiáng)的穩(wěn)定性（例如，白蛋白、脂蛋白、 球蛋白等）等。因?yàn)樯韺W(xué)可接受的載體部分地通過所給予的特定組合物以及通過用于 給予組合物的特定方法來確定，所以存在大量適于本發(fā)明的藥物組合物的制劑（參見例如 Remington's Pharmaceutical Sciences,第 17 版，1989)〇
[0357] 本發(fā)明的組合物可通過常規(guī)方法、公知的消毒技術(shù)消毒，或可在無菌條件下生產(chǎn)。 可包裝水溶液以供使用，或在無菌條件下過濾并凍干，在給藥前先將凍干的制備物與無菌 水溶液組合。所述組合物可按需要包含藥學(xué)可接受的輔料物質(zhì)以接近生理學(xué)條件，例如PH 調(diào)節(jié)劑和緩沖劑、毒性調(diào)節(jié)劑、潤濕劑等，例如醋酸鈉、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、山 梨酸單月桂酸酯以及三乙醇胺油酸酯。還可包含糖以用于穩(wěn)定組合物，例如用于凍干的抗 體組合物的穩(wěn)定劑。
[0358] 劑型可制備用于黏膜（例如，鼻的、舌下、陰道、口腔或直腸）、腸胃外（例如，皮 下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)注射，大丸劑或輸注）、經(jīng)口或透皮給予至患者。劑型的實(shí)例包括 但不限于：分散劑；栓劑；軟膏；糊劑（膏劑）；貼劑；粉劑；敷料；霜?jiǎng)?；膏劑；溶液劑；貼片 (patch);氣溶膠（例如鼻用噴霧劑或吸入劑）；凝膠劑；適于經(jīng)口使用或黏膜給予至患者 的液體劑型，包括混懸劑（例如，水性混懸劑或非水性液體混懸劑、水包油乳劑或油包水乳 劑）、溶液劑和酏劑；適于腸胃外給藥至患者的液體劑型；以及可重構(gòu)以提供適于腸胃外給 藥至患者的無菌固體（例如，晶形固體或非晶形固體）。
[0359] 可注射（例如靜脈內(nèi)）組合物可包含懸浮于可接受載體（例如水性載體）中的 抗體或抗體靶向的組合物的溶液?？墒褂枚喾N水性載體的任意一種，例如水、經(jīng)緩沖的水、 0.4%鹽水、0.9%等滲鹽水、0.3%甘氨酸、5%葡萄糖等，并且可包含用于增強(qiáng)的穩(wěn)定性的 糖蛋白，例如白蛋白、脂蛋白、球蛋白等。通常而目，將使用標(biāo)準(zhǔn)緩沖的鹽水（135mM至150mM NaCl)。所述組合物可包含藥學(xué)可接受的輔料物質(zhì)以接近生理學(xué)條件，例如pH調(diào)節(jié)劑和緩 沖劑、毒性調(diào)節(jié)劑、潤濕劑，例如醋酸鈉、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、山梨酸單月桂酸 酯以及三乙醇胺油酸酯等。在一些實(shí)施方案中，所述抗體靶向的組合物可配制于用于靜脈 內(nèi)給藥的試劑盒中。
[0360] 適于腸胃外給藥的制劑，例如通過關(guān)節(jié)內(nèi)（在關(guān)節(jié)中）、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、瘤內(nèi)、皮內(nèi)、 腹膜內(nèi)和皮下途徑給藥的制劑，包括可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)期接受 者的血液等滲的溶質(zhì)的水性和非水性的等滲無菌注射溶液，以及可包含懸浮劑、增溶劑、增 稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的水性和非水性的無菌混懸劑。
[0361] 藥物制備物可以單位劑型形式來包裝或制備。在這樣的形式中，例如根據(jù)治療試 劑的劑量或抗體濃度，將制備物再分成包含合適量的有效組分的單位劑量。所述單位劑型 可為包裝的制備物，所述包裝物包含處于單位劑量或多劑量密封容器（例如安瓿和小瓶） 中的不連續(xù)量的制備物。所述組合物還可按需要包含其他相容的治療試劑。
[0362] 可通過使用任意合適的途徑注射或輸注來給予抗體（或抗體靶向的組合物），包 括但不限于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)途徑。給予藥物組合物的實(shí)例包括將抗體以IOmg/ ml儲(chǔ)存于4°C的注射用無菌等滲的水性鹽水溶液中，并在給予至患者之前將其稀釋于 100mL或200ml注射用的0. 9%氯化鈉中。通過經(jīng)1小時(shí)過程的靜脈內(nèi)輸注來給予0. 2mg/ kg至10mg/kg劑量的抗體。在其他實(shí)施方案中，通過經(jīng)15分鐘至2小時(shí)時(shí)段的靜脈內(nèi)輸注 來給予抗體。在其他實(shí)施方案中，給藥方案是經(jīng)皮下大丸劑注射。
[0363] 選擇抗體劑量以為患者提供有效治療，并且抗體劑量范圍為小于0. lmg/kg體重 至約25mg/kg體重，或Img至2g每名患者。在一些情況下，所述劑量范圍為lmg/kg至IOOmg/ kg，或約50mg/患者至8000mg/患者?？梢院线m的頻率重復(fù)該劑量，所述頻率范圍根據(jù)抗體 的藥代動(dòng)力學(xué)（例如，抗體在循環(huán)系統(tǒng)中的半衰期）和藥效動(dòng)力學(xué)響應(yīng)（例如，抗體治療效 果的持續(xù)時(shí)間），可為每天一次至每三個(gè)月一次。在一些實(shí)施方案中，體內(nèi)半衰期為約7天 至約25天，并且每周一次至每三個(gè)月一次重復(fù)抗體給藥。
[0364] 給藥可為周期性的。根據(jù)給藥途徑，可以例如每1、3、5、7、10、14、21或28天或更 長時(shí)間一次（例如，每2、3、4或6個(gè)月一次）來給予劑量。在一些情況下，給藥更頻繁，例 如每天2次或3次。如本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可的，可監(jiān)視患者以根據(jù)治療進(jìn)展和任何不良副 作用來調(diào)節(jié)給藥劑量和頻率。
[0365] 因此，在一些實(shí)施方案中，根據(jù)患者的進(jìn)展來進(jìn)行附加給藥，例如在各次給藥之間 監(jiān)視患者。例如，在第一次給藥或第一輪給藥后，可監(jiān)視患者的腫瘤生長速率、復(fù)發(fā)（例如， 在術(shù)后患者的情況下）或一般疾病相關(guān)癥狀，例如虛弱、疼痛、惡心等。
[0366] 對(duì)于癌癥的治療，可以約0. 001mg/kg至約1000mg/kg每天的初始劑量給予抗體 或抗體靶向的組合物（例如，包含治療試劑和/或診斷試劑），并隨著時(shí)間調(diào)整。可使用約 0· Olmg/kg 至約 500mg/kg，或約 0· lmg/kg 至約 200mg/kg，或約 lmg/kg 至約 100mg/kg，約 5mg/kg至約10mg/kg，或約10mg/kg至約50mg/kg的日劑量范圍。本文描述的體內(nèi)異種移 植結(jié)果指示，5mg至20mg抗體/kg體重的劑量對(duì)大幅降低腫瘤生長是有效的。
[0367] 劑量根據(jù)患者的需求、所治療病況的嚴(yán)重程度和所使用的靶向組合物而不等。例 如，可考慮具體患者中診斷的癌癥類型和階段來根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定劑量。在本發(fā)明的上下文中， 給予至患者的劑量應(yīng)足以在患者中隨時(shí)間而引起有益的治療響應(yīng)。如有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生認(rèn)可 的，劑量大小還根據(jù)將具體靶向組合物在具體患者中給藥時(shí)所伴隨的任何不良副作用的存 在、性質(zhì)和程度來確定。
[0368] 應(yīng)理解，本文中所描述的實(shí)例和實(shí)施方案僅用于舉例說明的目的，并且由此啟發(fā) 的多種改造和變化將提供給本領(lǐng)域技術(shù)人員，并且將包含于本申請(qǐng)的精神和范圍以及所附 權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。本文中引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)都通過引用整體并入本 文中，用于所有目的。
[0369] VII.實(shí)施例
[0370] A.實(shí)施例1 :CLL_1抗體序列和結(jié)構(gòu)的表征
[0371] 使用人CLL-I在小鼠中生成了抗體。選擇對(duì)CLL-I具有特異性的抗體，并將其克 隆到雜交瘤中用于穩(wěn)定產(chǎn)生單克隆抗體?？寺∫恍?duì)CLL-I具有特異性的抗體，并表征其 序列和抗體結(jié)構(gòu)。這些數(shù)據(jù)在下表1至3中示出。在序列表中示出了重鏈和輕鏈可變區(qū)序 列。
[0372] 表1抗體結(jié)構(gòu)
[0373]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 分離的抗體，其特異性結(jié)合人C型凝集素樣分子I (CLL-I)的胞外結(jié)構(gòu)域，其中所述 抗體結(jié)合由人CLL-I的C-凝集素結(jié)構(gòu)域組成的多肽的Kd為其結(jié)合由人CLL-I的C-凝集 素結(jié)構(gòu)域和莖結(jié)構(gòu)域組成的多肽的Kd的至少5倍。
2. 如權(quán)利要求1所述的分離的抗體，其中所述抗體以1000 pM或更小的Kd結(jié)合人CLL-I 或食蟹猴CLL-I。
3. 如權(quán)利要求1所述的分離的抗體，其中所述抗體結(jié)合來自患有急性骨髓性白血病 (AML)個(gè)體的AML細(xì)胞樣品中至少50 %的細(xì)胞。
4. 如權(quán)利要求1所述的分離的抗體，其中所述抗體結(jié)合靜止期的表達(dá)CLL-I的細(xì)胞。
5. 如權(quán)利要求1所述的分離的抗體，其中所述抗體選自： 包含重鏈互補(bǔ)決定區(qū)（CDR)SEQ ID NO: 51、59和67的和輕鏈CDR SEQ ID NO: 75、83和 91的抗體； 包含重鏈CDR SEQ ID NO:52、60和68和輕鏈CDR SEQ ID NO:76、84和92的抗體；以 及 包含重鏈 CDR SEQ ID N0:53、61 和 69 和輕鏈 CDR SEQ ID N0:77、85 和 93 的抗體。
6. 如權(quán)利要求1所述的分離的抗體，其中所述抗體為人源化的。
7. 如權(quán)利要求1所述的分離的抗體，其中所述抗體是Fv抗體片段。
8. 如權(quán)利要求1所述的分離的抗體，其與治療性化合物綴合。
9. 如權(quán)利要求1所述的分離的抗體，其與可檢測(cè)的部分綴合。
10. 確定細(xì)胞是否表達(dá)C型凝集素樣分子I (CLL-I)的方法，其包括： 將權(quán)利要求9所述的抗體與所述細(xì)胞接觸；以及 檢測(cè)所述抗體與所述細(xì)胞的結(jié)合，其中所述抗體與所述細(xì)胞的結(jié)合指示所述細(xì)胞表達(dá) CLL-I ;以及 確定所述細(xì)胞是否表達(dá)CLL-I。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述細(xì)胞處于來自個(gè)體的包含造血細(xì)胞的生物樣 品中。
12. 如權(quán)利要求10所述的方法，其還包括確定所述細(xì)胞是否表達(dá)⑶34或⑶38。
13. 抑制表達(dá)C型凝集素樣分子I (CLL-I)的細(xì)胞的存活的方法，其包括： 將權(quán)利要求1所述的抗體與所述細(xì)胞接觸， 從而抑制所述細(xì)胞的存活。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述接觸包括向個(gè)體給予所述抗體，并且所述細(xì) 胞處于所述個(gè)體中。
15. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述個(gè)體已經(jīng)被診斷出患有骨髓增生性疾病。
16. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述骨髓增生性疾病選自：急性骨髓性白血病 (AML)、慢性骨髓性白血?。–ML)、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血?。–MML)、骨髓增生異常綜合 征（MDS)、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤和骨髓纖維變性。
17. 包含權(quán)利要求1所述的分離的抗體和藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
18. 治療個(gè)體骨髓增生性疾病的方法，其包括： 向所述個(gè)體給予權(quán)利要求17所述的藥物組合物， 從而治療所述個(gè)體的AML。
19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述抗體與治療性化合物綴合。
20. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述個(gè)體已經(jīng)被診斷出患有骨髓增生性疾病或已 經(jīng)經(jīng)歷過針對(duì)骨髓增生性疾病的治療。
21. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述骨髓增生性疾病選自：急性骨髓性白血病 (AML)、慢性骨髓性白血?。–ML)、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血?。–MML)、骨髓增生異常綜合 征（MDS)、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤和骨髓纖維變性。
22. 與人C型凝集素樣分子I (CLL-I)結(jié)合的分離的抗體，所述抗體選自： 包含重鏈互補(bǔ)決定區(qū)（CDR)SEQ ID NO: 51、59和67和輕鏈CDR SEQ ID NO: 75、83和91 的抗體； 包含重鏈CDR SEQ ID NO:52、60和68和輕鏈CDR SEQ ID NO:76、84和92的抗體；以 及 包含重鏈 CDR SEQ ID N0:53、61 和 69 和輕鏈 CDR SEQ ID N0:77、85 和 93 的抗體。
【專利摘要】本文提供了CLL-1特異性的抗體(“CLL-1抗體”)，其結(jié)合來自AML患者樣品的、高百分比的表達(dá)CLL-1的原代細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，所述CLL-1抗體以10nM或更小的Kd特異性結(jié)合人CLL-1的胞外結(jié)構(gòu)域。在一些實(shí)施方案中，所述CLL-1抗體以100ηΜ、10ηΜ、1nM、100pM或更小的kd結(jié)合食蟹猴CLL-1。例如，在一些實(shí)施方案中，食蟹猴CLL-1和人CLL-1競爭結(jié)合所述CLL-1抗體。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，較高親和力的結(jié)合表示為較低的kd(較低濃度的結(jié)合所必需的抗體靶標(biāo))。在一些實(shí)施方案中，所述CLL-1抗體是雙特異性抗體的一部分。在一些實(shí)施方案中，所述CLL-1抗體與細(xì)胞毒素連接。
【IPC分類】C07K16-28
【公開號(hào)】CN104736562
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380035351
【發(fā)明人】蔣英萍, 霍爾戈?duì)枴た柼K恩基, 羅布·特萊斯勒
【申請(qǐng)人】塞勒蘭特治療公司
【公開日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2013年5月6日
【公告號(hào)】CA2872513A1, EP2847222A1, US20130295118, WO2013169625A1