一種4-溴-2,6-二氟三氟甲氧基苯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域,特別是涉及一種4-溴-2,6- 二氟三氟甲氧基苯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]4-溴-2,6- 二氟三氟甲氧基苯是一種用途日益廣泛的中間體,是常用的合成醫(yī)藥化合物、農(nóng)藥化合物以及電子化學(xué)品的中間體。已有技術(shù)中對(duì)此化合物的合成方法匯總?cè)缦隆?br>[0003]德國(guó)專(zhuān)利DE4221152中以2,6-二氟三氟甲氧基苯為起始原料,經(jīng)過(guò)硝化、還原、溴化和重氮化脫氨基四步反應(yīng)制得4-溴-2,6- 二氟三氟甲氧基苯,反應(yīng)步驟長(zhǎng),最后一步收率低,經(jīng)濟(jì)性較差。
[0004]中國(guó)專(zhuān)利CN101792377將4-溴-2,6- 二氟苯酚與氟化氫和四氯化碳在高壓條件下反應(yīng)制得4-溴-2,6-二氟三氟甲氧基苯。氟化氫和四氯化碳都屬毒性高、沸點(diǎn)低的原料,高壓反應(yīng)條件劇烈,對(duì)設(shè)備要求高,有較大的風(fēng)險(xiǎn)。
[0005]中國(guó)專(zhuān)利CN102531854將4-溴-2,6- 二氟苯酚與三氟溴甲烷在碳酸銫和DMF中,高壓釜反應(yīng)制得4-溴-2,6- 二氟三氟甲氧基苯。三氟溴甲烷沸點(diǎn)僅為_(kāi)45°C,碳酸銫價(jià)格高昂,反應(yīng)同樣需要高壓設(shè)備,不適宜大規(guī)模生產(chǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn),本發(fā)明的目的在于提供一種4-溴-2,6- 二氟三氟甲氧基苯的制備方法,用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題。
[0007]為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的,本發(fā)明第一方面提供一種4-溴-2,6- 二氟三氟甲氧基苯的制備方法,包括如下步驟:
[0008](I)醚化反應(yīng):4_溴-2,6-二氟苯酚與醚化試劑在堿的存在下,在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)生成4-溴-2,6- 二氟-二氟溴甲氧基苯或4-溴-2,6- 二氟-二氟氯甲氧基苯;
[0009](2)氟化反應(yīng):將步驟(I)所得產(chǎn)物與氟化試劑在催化劑作用下反應(yīng),生成4-溴-2,6- 二氟二氟甲氧基苯。
[0010]優(yōu)選的,所述步驟(I)中,所述醚化反應(yīng)具體為:4_溴-2,6-二氟苯酚與醚化試劑在堿的存在下,在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)生成4-溴-2,6- 二氟-二氟溴甲氧基苯或4-溴-2,6- 二氟-二氟氯甲氧基苯,反應(yīng)溫度為-50 — 150°C,反應(yīng)壓力為< 5MPa,反應(yīng)完成后加水和有機(jī)溶劑進(jìn)行分液,有機(jī)相脫溶后即得4-溴-2,6- 二氟-二氟溴(或氯)甲氧基苯。
[0011]更優(yōu)選的,所述反應(yīng)溫度為O — 100°C,反應(yīng)壓力為常壓。
[0012]更優(yōu)選的,所述步驟(I)中,所述醚化試劑選自二氟二鹵甲烷,所述醚化試劑的使用量為4-溴-2,6- 二氟苯酚的0.9-10倍摩爾量,優(yōu)選為1.0-5.0倍摩爾量,更優(yōu)選為1.0-2.0倍摩爾量。
[0013]進(jìn)一步優(yōu)選的,所述二氟二鹵甲烷選自二氟二溴甲烷、二氟二氯甲烷、二氟溴氯甲烷中的一種或多種的組合。
[0014]更優(yōu)選的,所述步驟(I)中,所述堿為無(wú)機(jī)堿,所述堿的使用量為4-溴-2,6-二氟苯酚的0.9-10倍摩爾量,優(yōu)選為1.0-5.0倍摩爾量,更優(yōu)選為1.0-2.0倍摩爾量。
[0015]進(jìn)一步優(yōu)選的,所述無(wú)機(jī)堿選自碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫等中的一種或多種的組合。
[0016]更優(yōu)選的,所述步驟(I)中,所述反應(yīng)溶劑為極性溶劑或醚類(lèi)溶劑。
[0017]進(jìn)一步優(yōu)選的,所述反應(yīng)溶劑選自乙腈、N,N — 二甲基甲酰胺(DMF)、N,N — 二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亞砜(DMSO)、硝基甲烷、N,N—二乙基甲酰胺、1-甲基一 2-吡咯烷酮、1,3- 二甲基咪唑烷酮、四甲基脲、1,3- 二甲基亞丙基脲、六甲基鄰酰胺(HMPA)、乙醚、二丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等中的一種或多種的組入口 ο
[0018]優(yōu)選的,所述步驟(2)中,所述氟化反應(yīng)具體為:將步驟(I)所得產(chǎn)物與催化劑混合,在氟化試劑存在下反應(yīng)生成4-溴-2,6- 二氟三氟甲氧基苯,反應(yīng)溫度為50 - 2500C,反應(yīng)壓力為< 5Mpa,氟化反應(yīng)完成后反應(yīng)液進(jìn)行水洗滌處理,純化后獲得4-溴-2,6- 二氟三氟甲氧基苯。
[0019]更優(yōu)選的,所述反應(yīng)溫度為100 - 160°C,反應(yīng)壓力為常壓。
[0020]更優(yōu)選的,所述水洗滌處理的具體方法為:將反應(yīng)液、水和有機(jī)溶劑混合,分離獲得有機(jī)相,有機(jī)相使用堿液洗滌;所述純化的方法為精餾。
[0021]更優(yōu)選的,所述步驟(2)中,所述氟化試劑選自氟化氫和/或氟化氫的溶液,所述氟化氫的溶液選自氟化氫的醚溶液、氟化氫的腈溶液、氟化氫的酯溶液中的一種或多種的組合,所述氟化氫的使用量為4-溴-2,6- 二氟-二氟溴(或氯)甲氧基苯的0.9-10倍摩爾量。優(yōu)選為1.0-5.0倍摩爾量,更優(yōu)選為1.0-2.0倍摩爾量。
[0022]進(jìn)一步優(yōu)選的,所述氟化氫的醚溶液中的醚選自乙醚、二丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等中的一種或多種的組合;氟化氫的腈溶液中的腈選自乙腈、丙腈、丁腈、苯乙腈等中的一種或多種的組合;氟化氫的酯溶液中的酯選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、乙酸異丙酯、γ-丁內(nèi)酯、碳酸亞丙基酯等中的一種或多種的組合。
[0023]更優(yōu)選的,所述步驟(2)中,所述催化劑優(yōu)選為L(zhǎng)ewis酸,所述催化劑的使用量為4-溴-2,6- 二氟-二氟溴(或氯)甲氧基苯的0.001-2倍重量,優(yōu)選為0.01-0.5倍摩爾量,更優(yōu)選為0.01-0.1倍摩爾量。
[0024]進(jìn)一步優(yōu)選的,所述Lewis酸選自氯化鋅、三氯化鐵、四氯化鈦、五氯化銻、五氟化銻、氯化汞、三氯化鋁、五氯化鉬等中的一種或多種的組合。
[0025]更有選的,所述步驟(2)中,步驟(I)所得產(chǎn)物與氟化試劑在催化劑作用下所進(jìn)行的反應(yīng)可以在無(wú)反應(yīng)溶劑的情況下進(jìn)行,也可在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行,所述步驟(2)中的反應(yīng)溶劑選自烷烴類(lèi)、芳烴類(lèi)、齒代烴類(lèi)或者醚類(lèi)溶劑,更優(yōu)選為庚烷、環(huán)已烷、石油醚、苯、甲苯、乙苯、丙苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、氟苯、三氟甲苯、對(duì)氯三氟甲苯、溴苯、硝基苯、二氯甲燒、二氣乙燒、氣仿、氣二氣甲燒、I,I,2 一二氣乙燒、2_氣_1,2_ 二漠_1,1,2_ 二氣乙燒、1,
2-二溴六氟丙烷、1,2-二溴四釜乙烷、1,1-二氟四氯乙烷、1,2- 二氟四氯乙烷、七氟_2,3,
3-三氯丁烷、1,1,1,3,_四氯四氟丙烷、1,1,1-三氯五氟丙烷、1,1,1-三氯三氟乙烷、乙醚、二丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等中的一種或多種的組合。
[0026]本發(fā)明第二方面提供所述4-溴-2,6-二氟三氟甲氧基苯的制備方法在4-溴_2,6- 二氟三氟甲氧基苯制備領(lǐng)域的用途。
[0027]本發(fā)明所提供的4-溴-2,6-二氟三氟甲氧基苯的制備方法工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和,在常壓下即可進(jìn)行,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0028]本發(fā)明發(fā)明人以4-溴-2,6- 二氟苯酚為原料,依次通過(guò)醚化和氟化兩步反應(yīng)制備獲得4-溴-2,6-二氟三氟甲氧基苯,從而提供了一種工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和,在常壓下即可進(jìn)行,適合工業(yè)化生產(chǎn)的4-溴-2,6- 二氟三氟甲氧基苯的制備方法,在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0029]本發(fā)明提供一種4-溴-2,6- 二氟三氟甲氧基苯的制備方法,包括如下步驟:
[0030](I)醚化反應(yīng):4_溴-2,6-二氟苯酚與醚化試劑在堿的存在下,在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)生成4-溴-2,6- 二氟-二氟溴甲氧基苯或4-溴-2,6- 二氟-二氟氯甲氧基苯。
[0031]所述步驟(I)中,所述醚化反應(yīng)具體為:4_溴-2,6-二氟苯酚與醚化試劑在堿的存在下,在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)生成4-溴-2,6- 二氟-二氟溴甲氧基苯或4-溴-2,6- 二氟-二氟氯甲氧基苯,反應(yīng)溫度為-50 — 150°C,反應(yīng)壓力為< 5MPa,優(yōu)選的