甲 酸。
[0040] 在本發(fā)明所述式（I)的新型鈣離子選擇性螯合劑的制備方法中，所述式（III)化 合物與式（IV)化合物的摩爾比為1:6-8,例如可為1:6、1:7或1:8。
[0041] 在本發(fā)明所述式（I)的新型鈣離子選擇性螯合劑的制備方法中，以摩爾（mol)計(jì) 的所述式（III)化合物與以克（g)計(jì)的所述催化劑的比為l:l-2mol/g，即每Imol所述式 (III)化合物使用l-2g所述催化劑，例如可為l:lmol/g、l:l. 5mol/g或l:2mol/g〇 [0042] 在本發(fā)明所述式（I)的新型鈣離子選擇性螯合劑的制備方法中，所述式（III)化 合物與芳香酸促進(jìn)劑的摩爾比為1:0. 2-0. 6,例如可為1:0. 2、1:0. 4或1:0. 6。
[0043] 在本發(fā)明所述式（I)的新型鈣離子選擇性螯合劑的制備方法中，反應(yīng)溫度為 50-70°C，例如可為 50°C、60°C或 70°C。
[0044] 在本發(fā)明所述式（I)的新型鈣離子選擇性螯合劑的制備方法中，反應(yīng)時(shí)間為4-8 小時(shí)，例如可為4小時(shí)、6小時(shí)或8小時(shí)。
[0045] 第三方面，本發(fā)明涉及上述式（I)化合物（尤其是式（II)化合物）或其藥學(xué)上可 接受的鹽在制備治療臨床上大面積細(xì)胞死亡性疾病的藥物中的用途。
[0046]其中，所述臨床上大面積細(xì)胞死亡性疾病非限定性的例如可以為腦梗塞、心肌梗 塞、肝壞死、腎缺血性壞死或壞死性胰腺炎等。
[0047]第四方面，本發(fā)明涉及上式（I)化合物（尤其是式（II)化合物）或其藥學(xué)上可接 受的鹽在制備與0ATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)疾病藥物中的用途。
[0048] 其中，所述與0ATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)疾病例如可為高膽紅血素癥、肝膽結(jié)石或肝 癌等。
[0049]第五方面，本發(fā)明涉及包含上式（I)化合物（尤其是式（II)化合物）或其藥學(xué)上 可接受的鹽的藥物組合物。
[0050]其中，所述藥物組合物除包含上式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽外，還可包 含藥學(xué)上公知的各種賦形劑和藥用載體等，這些賦形劑和/或藥用載體都是本領(lǐng)域中的公 知物質(zhì)，在此不再一一贅述。
[0051] 上述"式⑴化合物（尤其是式（II)化合物）或其藥學(xué)上可接受的鹽"中的"藥 學(xué)上可接受的鹽"是指可形成的任意鹽，例如可為無機(jī)酸鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、 硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、亞磷酸鹽、氫碘酸鹽等，可為有機(jī)酸鹽如乙酸 鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸 鹽等。這些都屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的成鹽形式，在此不再一一贅述。
[0052]如上所述，本發(fā)明提供了一種新型的鈣離子選擇性螯合劑及其制備方法和用途， 所述鈣離子選擇性螯合劑具有優(yōu)異的生物活性，可用來治療多種疾病，從而在醫(yī)藥領(lǐng)域具 有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化潛力；此外，通過對催化劑、芳香酸促進(jìn)劑以及有機(jī)溶劑等的選 擇與組合，本發(fā)明的所述制備方法可以以良好的產(chǎn)率獲得目的產(chǎn)物，同樣在醫(yī)藥領(lǐng)域具有 良好的工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【附圖說明】
[0053] 附圖1是硫酸雌酮與0ATP1B1的親和性曲線。
[0054] 附圖2是本發(fā)明式（II)化合物對0ATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制濃度圖。
【具體實(shí)施方式】
[0055] 下面通過具體的實(shí)例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目 的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本 發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0056] 制備例1 :催化劑C1的制備
[0057] (1)將SBA-15介孔分子篩在500°C下煅燒40分鐘，然后自然冷卻至室溫，得到一 次處理分子篩；
[0058] (2)將一次處理分子篩放置于500°C的水蒸氣氣氛中放置60分鐘，得到二次處理 分子篩；
[0059] (3)將二次處理分子篩和離子液體N，N，N'，N'-四甲基-N，N'-二磺酸丙基丙 二胺硫酸氫鹽加入到適量乙酸乙酯中（其中，所述二次處理分子篩與N，N，N'，N' -四甲 基-N，N'-二磺酸丙基丙二胺硫酸氫鹽的質(zhì)量為1:0. 4)，于40°C下充分?jǐn)嚢杌旌?小時(shí)，然 后過濾，將所得固體物用去離子水洗滌2-3次，然后真空干燥，即得催化劑Cl。
[0060] 制備例2 :催化劑C2的制備
[0061] (1)將SBA-15介孔分子篩在520°C下煅燒30分鐘，然后自然冷卻至室溫，得到一 次處理分子篩；
[0062] (2)將一次處理分子篩放置于500°C的水蒸氣氣氛中處理70分鐘，得到二次處理 分子篩；
[0063] (3)將二次處理分子篩和離子液體N，N，N'，N'-四甲基-N，N'-二磺酸丙基丙二胺 硫酸氫鹽加入到適量氯仿中（其中，所述二次處理分子篩與N，N，N'，N' -四甲基-N，N' -二 磺酸丙基丙二胺硫酸氫鹽的質(zhì)量比為1: 〇. 5)，于45°C下充分?jǐn)嚢杌旌?小時(shí)，然后過濾，將 所得固體物用去離子水洗滌2-3次，然后真空干燥，即得催化劑C2。
[0064] 制備例3:催化劑C3的制備
[0065] (1)將SBA-15介孔分子篩在550°C下煅燒20分鐘，然后自然冷卻至室溫，得到一 次處理分子篩；
[0066] (2)將一次處理分子篩放置于500°C的水蒸氣氣氛中處理80分鐘，得到二次處理 分子篩；
[0067](3)將二次處理分子篩和離子液體N，N，N'，N'-四甲基-N，N'-二磺酸丙基丙二 胺硫酸氫鹽加入到適量苯中（其中，所述二次處理分子篩與N，N，N'，N' -四甲基-N，N' -二 磺酸丙基丙二胺硫酸氫鹽的質(zhì)量比為1: 〇. 6)，于50°C下充分?jǐn)嚢杌旌?小時(shí)，然后過濾，將 所得固體物用去離子水洗滌2-3次，然后真空干燥，即得催化劑C3。
[0068] 制備例4-7:催化劑C4-C7的制備
[0069]除分別將步驟（3)中的離子液體替換為如下表中的離子液體外，其它操作均不 變，從而按照與制備例1-3的相同方式進(jìn)行了制備例4-7,所使用離子液體、對應(yīng)關(guān)系和所 得催化劑命名見下表。
[0070]
[0071] 制備例8-13:催化劑C8-C13的制備
[0072] 制備例8-10:除未進(jìn)行步驟（1)外，其它操作均與制備例1-3相同（即將SBA-15 介孔分子篩未進(jìn)行煅燒處理，而是直接進(jìn)行步驟（2)的水蒸氣氣氛處理和步驟（3))，從而 分別按照制備例1-3的相同方法，進(jìn)行了制備例8-10,將所得催化劑順次命名為C8、C9和 ClOo
[0073] 制備例11-13:除未進(jìn)行步驟（2)外，其它操作均與制備例1-3相同（即將SBA-15 介孔分子篩未進(jìn)行水蒸氣氣氛處理，而是在進(jìn)行步驟（1)的煅燒處理后，直接進(jìn)行步驟 (3))，從而分別按照制備例1-3的相同方法，進(jìn)行了制備例11-13,將所得催化劑順次命名 為C11、C12 和C13。
[0074] 實(shí)施例1 :式（II)化合物的制備
[0075] 室溫下，向由體積比為1:2的DMSO與PEG-200組成的適量雙組分有機(jī)溶劑中，加 入下式（III)化合物、催化劑Cl和芳香酸促進(jìn)劑3-硝基苯甲酸，充分?jǐn)嚢杌旌?，然后滴?加入下式（IV)化合物，滴加完畢后，升溫至50°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)；其中，式 (III)化合物與式（IV)化合物的摩爾比為1:6、以摩爾（mol)計(jì)的所述式（III)化合物與 以克（g)計(jì)的所述催化劑Cl的比為l:lmol/g、式（III)化合物與芳香酸促進(jìn)劑間硝基苯甲 酸的摩爾比1:0. 2 ;
[0076]
[0077] 反應(yīng)完成后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，加入足量二氯甲烷，充分?jǐn)嚢?、靜置分層，分 離出二氯甲烷層，將該二氯甲烷層用去離子水充分洗滌2-3次，棄去水層，有機(jī)層用無水硫