酸鈉干燥，過濾，濾液真空濃縮，將所得殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比為1:0. 2 的丙酮-正丁醇為洗脫液，從而得到所述式（II)化合物，產(chǎn)率為95. 7%。
[0078]1H-NMR(500MHz,CDCl3) 8 (ppm)：1. 28-1. 34(m,8H),I.43-1. 48(m,16H), 2. 75-2. 84 (t, 16H), 3. 38-3. 47 (t, 8H), 4. 29-4. 35 (t, 8H), 4. 45 (s, 8H), 4. 62-4. 67 (t, 4H), 6. 96-7. 06 ( m, 4H)，7. 35-7. 44 (m, 4H)。
[0079] 實施例2:式（II)化合物的制備
[0080] 室溫下，向由體積比為1:2. 5的DMSO與PEG-200組成的適量雙組分有機溶劑中， 加入實施例1中的所述式（III)化合物、催化劑C2和芳香酸促進劑3-硝基苯甲酸，充分 攪拌混合，然后滴加加入實施例1中的所述式（IV)化合物，滴加完畢后，升溫至60°C，并在 該溫度下攪拌反應(yīng)6小時；其中，式（III)化合物與式（IV)化合物的摩爾比為1:7、以摩爾 (mol)計的所述式（III)化合物與以克（g)計的所述催化劑C2的比為I:I. 5mol/g、式（III) 化合物與芳香酸促進劑間硝基苯甲酸的摩爾比1:0. 4 ;
[0081] 反應(yīng)完成后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，加入足量二氯甲烷，充分攪拌、靜置分層，分 離出二氯甲烷層，將該二氯甲烷層用去離子水充分洗滌2-3次，棄去水層，有機層用無水硫 酸鈉干燥，過濾，濾液真空濃縮，將所得殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比為1:0. 2 的丙酮-正丁醇為洗脫液，從而得到所述式（II)化合物，產(chǎn)率為96. 1%。
[0082] 核磁數(shù)據(jù)同實施例1。
[0083] 實施例3:式（II)化合物的制備
[0084] 室溫下，向由體積比為1:3的DMSO與PEG-200組成的適量雙組分有機溶劑中，加 入實施例1中的所述式（III)化合物、催化劑C3和芳香酸促進劑3-硝基苯甲酸，充分攪拌 混合，然后滴加加入實施例1中的所述式（IV)化合物，滴加完畢后，升溫至70°C，并在該溫 度下攪拌反應(yīng)4小時；其中，式（III)化合物與式（IV)化合物的摩爾比為1:8、以摩爾（mol) 計的所述式（III)化合物與以克（g)計的所述催化劑C3的比為l:2mol/g、式（III)化合物 與芳香酸促進劑間硝基苯甲酸的摩爾比1:0. 6 ;
[0085] 反應(yīng)完成后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，加入足量二氯甲烷，充分攪拌、靜置分層，分 離出二氯甲烷層，將該二氯甲烷層用去離子水充分洗滌2-3次，棄去水層，有機層用無水硫 酸鈉干燥，過濾，濾液真空濃縮，將所得殘留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比為1:0. 2 的丙酮-正丁醇為洗脫液，從而得到所述式（II)化合物，產(chǎn)率為95. 8%。
[0086] 核磁數(shù)據(jù)同實施例1。
[0087] 由實施例1-3可見，當采用本發(fā)明的反應(yīng)體系時，可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，從而 為該新型化合物的制備提供了一種全新的方法，在工業(yè)上尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有 良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生茶潛力。
[0088] 實施例4-7:式（II)化合物的制備
[0089] 除使用如下的催化劑外，其它操作均不變，從而按照實施例1-3的相同方式，進行 了實施例4-7,所使用催化劑、對應(yīng)實施例和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表。
[0090]
[0091] 由此可見，在催化劑的制備過程中，SBA-15介孔分子篩所負載的離子液體種類對 于最終的產(chǎn)物產(chǎn)率有著顯著的影響。其中，N，N，N'，N' -四甲基-N，N' -二磺酸丙基丙二胺 硫酸氫鹽具有最好的效果，這是非顯而易見的。
[0092] 實施例8-13:式（II)化合物的制備
[0093] 除使用如下的催化劑外，其它操作均不變，從而按照實施例1-3的相同方式，進行 了實施例8-13,所使用催化劑、對應(yīng)實施例和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表。
[0094]
[0095] 由此可見，SBA-15介孔分子篩的前處理同樣對產(chǎn)物產(chǎn)率有著顯著的影響，當未進 行煅燒處理以及未進行水蒸氣氣氛處理時，都將導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著降低，但未進行水蒸氣氣 氛處理時，產(chǎn)物產(chǎn)率下降更為明顯。
[0096] 實施例14-19 :有機溶劑的考察
[0097] 除將其中的雙組分有機溶劑中的第一組分和第二組分進行改變外，其它操作均不 變，從而按照實施例1-3的相同方法實施了實施例14-19,所使用的有機溶劑、對應(yīng)實施例 和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表。
[0098]
[0099] 由此可見，在溶劑體系中，只有采用DMSO與PEG-200的雙組分混合溶劑體系，才能 取得本發(fā)明的優(yōu)異效果。而當改變第一組分和第二組分時，都將導(dǎo)致產(chǎn)率有明顯的降低。
[0100] 實施例20-28 :芳香酸促進劑的考察
[0101] 實施例20-22 :除分別將實施例1-3中的3-硝基苯甲酸替換為苯甲酸外，其它操 作均不變，從而分別得到了實施例20-22。
[0102] 實施例23-25 :除分別將實施例1-3中的3-硝基苯甲酸替換為苯乙酸外，其它操 作均不變，從而分別得到了實施例23-25。
[0103] 實施例26-28 :除分別將實施例1-3中的3-硝基苯甲酸替換為對巰基苯甲酸外， 其它操作均不變，從而分別得到了實施例26-28。
[0104] 結(jié)果見下表。
[0105]
[0106] 由此可見，芳香酸促進劑的種類同樣對產(chǎn)物產(chǎn)率有著顯著的影響，而3-硝基苯甲 酸具有最好的效果，即使與其非常類似的苯甲酸、對巰基苯甲酸，其產(chǎn)率也有著明顯的降 低，甚至對巰基苯甲酸的產(chǎn)率要顯著低于苯乙酸。
[0107] 由上述所有實施例可見，本發(fā)明的制備方法中，通過催化劑的特定制備工藝、有機 溶劑、芳香酸促進劑的種類選擇等，從而相互之間產(chǎn)生了協(xié)同效果，從而取得了良好的產(chǎn)物 產(chǎn)率。而當改變其中的任何一種要素時，都將導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的降低。
[0108] 生物學活性測試
[0109] 1、小鼠缺氧實驗
[0110] 將每12只昆明小鼠份為一組，進行三組平行實驗，來分別測試本發(fā)明的上述式 (II)化合物、BAPTA以及專利文獻CN103288664A中實施例化合物1，2-雙（2-氨基苯氧基） 乙烷-N，N，N'，N' -四乙酸四（二乙氨基乙醇酯）的活性。
[0111] 具體實驗方法為：以5mg/kg的給藥劑量靜脈注射1小時后，測試小鼠在密閉環(huán)境 中逐漸耗氧至缺氧狀態(tài)下的存活時間，同時另外以未注射藥物的12只昆明小鼠一組作為 空白對照，將空白對照組的平均存活時間折算為100%，從而對三組小鼠進行了缺氧測試， 實驗結(jié)果如下：
[0112] 2、小鼠急性腦缺血實驗
[0113] 將每6只昆明小鼠份分為一組，進行三組平行實驗，來分別測試本發(fā)明的上述式 (II)化合物、、BAPTA以及專利文獻CN103288664A中實施例化合物1，2-雙（2-氨基苯氧 基）乙烷-N，N，N'，N' -四乙酸四（二乙氨基乙醇酯）的活性。
[0114] 具體實驗方法為：以l〇mg/kg的給藥劑量靜脈注射1小時后，迅速斷頭造模，并 記錄呼吸次數(shù)以及呼吸維持時間，同時另外以未注射藥物的6只昆明小鼠一組作為空白對 照，將空白對照的呼吸次數(shù)以及呼吸維持時間折算為100%，從而對三組小鼠進行了急性腦 缺血測試，實驗結(jié)果如下：
[01151
[0116] 通過上述缺血和缺氧實驗可以看出，本發(fā)明式（II)化合物具有優(yōu)異的抗缺血和 抗缺氧的能力，不僅優(yōu)于經(jīng)典的鈣離子選擇性螯合劑BAPTA，也顯著地優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中的其 它的BAPTA衍生物，例如CN103288664A中的實施例