一種制備黃芩素的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域,即一種制備常用抗病毒和抗菌消炎藥物和 藥效活性成分黃芩素的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 黃苳素,又名黃苳苷元,英文名:Baicalein,化學(xué)名為:5, 6, 7-三羥基黃酮。黃 零素是中藥黃零(ScutellariabaicalensisGeorge)、木蝴蝶(Oroxylumindicum)中的 重要藥效活性成分,具有顯著的抗氧化、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種 藥理活性,其結(jié)構(gòu)修飾的衍生物也顯示了較好的生物活性及藥用前景(Wang,Yu-nong; Jin,Ye-zhi;Dong,Ying-ying;ffu,Ying;Hao,Yu.Researchdevelopmentof Scutellariabaicalensisanditsextractsagainstinfluenzavirusinfection, XiandaiShengwuyixueJinzhan(2014), 14(27), 5365-5369;Yun,Ba〇-yi;Zhou, Lei;Xie,Kun-peng;Wang,Ye-ju;Xie,Ming-jie.Antibacterialactivityand mechanismofbaicalein,YaoxueXuebao(2012), 47(12), 1587-1592 ;Kim,KyunHa; Park,Young-Don;Park,Heejin;Moon,Keum-〇k;Ha,Ki-Tae;Baek,Nam-In;Park, Cheon-Seok;Joo,Myungsoo;Cha,Jaeho.Synthesisandbiologicalevaluationof anovelbaicaleinglycosideasananti-inflammatoryagent,EuropeanJournalof Pharmacology(2014),744,147-156;等等)。
[0003]目前,臨床治療使用的黃芩素是從天然或人工栽培的藥用植物黃芩或木蝴蝶中提 取分離得到的。由于黃芩素在原藥材中含量一般均很低,通常都采用直接酸水解、熱裂解、 酶催化水解等方法將來源較為廣泛的黃芩苷制備成黃芩素(Dong,Li-Li;Fu,Yu-Jie; Zu,Yuan-Gang;Luo,Meng;Wang,Wei;Li,Chun-Ying;Mu,Pan-Song.Anenhanced preparationandpurificationofthemajorantioxidantsbaicaleinandwogonin fromScutellariaeradix,FoodChemistry(2012), 133(2), 43〇-436)〇
[0004]由于化學(xué)合成法制備黃芩素可以避免占用耕地降低成本,并有利于提高藥物 質(zhì)量,因此也受到國(guó)內(nèi)外藥學(xué)工作者的重視。2003年,中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者李安榮等報(bào)道的 以3, 4, 5-三甲氧基苯酚為原料,通過與肉桂酰氯縮合后得到查爾酮后,再經(jīng)氧化環(huán)合 與脫甲基等四步反應(yīng)合成得到了黃苳素(Huang,HWen-Hsin;Chien,Pei-Yu;Yang, Ching-Huey;Lee,An-Rong.NovelsynthesisofflavonoidsofScutellaria baicalensisGeorgi.Chemical&PharmaceuticalBulletin(2003), 51(3), 339-340; Huang,ffen-Hsin;Yang,Ching-Huey;Chien,Pei-Yu;Lee,An-Rong.Synthesisof 5, 6, 7-trimethoxyflavoneasakeyintermediateforthepreparationofbaicalein. ChinesePharmaceuticalJournal(Taipei,Taiwan) (2003),55 (2),101-107)〇 該法 效率較高,基本具備生產(chǎn)應(yīng)用的潛力,但是其合成原料來源均多受限,難以生產(chǎn)應(yīng)用。2014 年,Xu,Bei-hua等以間苯三酚為起始原料,經(jīng)過乙?;Ⅴタs合反應(yīng)制得白楊素,然后再進(jìn) 行Ebls氧化得到黃零素(Xu,Bei-hua;Zhou,Hui-yan;Wo,Lian-qun.Synthesisof baicalein,GuangzhouHuagong(2014),42(9),68-69,73),但是該法制備工藝要求的 技術(shù)條件較高,甚至較苛刻,多步反應(yīng)收率卻很低,只適合實(shí)驗(yàn)室制備時(shí)應(yīng)用,完全不適合 生產(chǎn)應(yīng)用。另外,同年Jing,Linlin等以白楊素為原料,經(jīng)甲基化、溴代、甲氧基取代、脫 甲基以及重排反應(yīng)制備得到黃苳素(Jing,Linlin;Fan,Xiaofei;Ma,Huiping;Fan, Pengcheng;Jia,Zhengping.Convenientsynthesisofbaicalein,ZhongguoYiyao GongyeZazhi(2014),45(10),916-918),但是由于白楊素來源也很有限,且其價(jià)格較 高,因此該法制備黃芩素的效率與成本也頗高。
[0005] 本人研究小組在對(duì)黃芩素類化合物的化學(xué)合成制備方法及工藝進(jìn)行的較長(zhǎng)時(shí)間 廣泛研究的基礎(chǔ)上,以全新的制備方法與工藝路線,實(shí)現(xiàn)了對(duì)其高效的化學(xué)合成。該新的合 成方法工藝所使用的原料試劑價(jià)廉易得,各步反應(yīng)收率高,易于操作,安全,制備黃芩素的 總收率達(dá)56%左右(均以起始原料苯酚計(jì))。鑒于黃芩素的極高藥用價(jià)值,該新合成方法與 工藝將具有很高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明提供了一種制備抗病毒和抗菌消炎藥物黃芩素的方法。該方法以苯酚為起 始原料,經(jīng)過以下式所示的5-6步反應(yīng)操作實(shí)現(xiàn)黃芩素化學(xué)合成制備。
[0007]
[0008] 本發(fā)明方法按如下步驟進(jìn)行: (1) 原料苯酚在反應(yīng)溶劑中于室溫下經(jīng)溴代反應(yīng)制得化合物3,
(2) 化合物3在甲醇鈉甲醇溶液中和亞銅鹽催化下進(jìn)行甲氧基取代反應(yīng)制得化合物4,
(3) 化合物4與醋酸或醋酐經(jīng)付克?;磻?yīng)制得化合物5,
(4) 化合物5與苯甲醛在酸或堿催化下縮合脫水,制得化合物6, .式,.
:哭: (5) 化合物6在DMSO中和碘催化下發(fā)生選擇性脫甲基和氧化環(huán)合反應(yīng)制備得到化合物 7,
(6) 化合物7經(jīng)脫甲基反應(yīng)制備得到化合物1,即黃芩素,
[0009] 所述步驟(1)中溴代反應(yīng)所用反應(yīng)溶劑是石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿,或甲 醇、乙醇、醋酸或其與水的混合溶液;溴化劑是單質(zhì)溴、無機(jī)溴鹽溴化鈉、溴化鉀或溴化胺在 酸性條件下經(jīng)氧化劑氧化產(chǎn)生、或由雙氧水與氫溴酸混合產(chǎn)生,反應(yīng)時(shí)間2-8小時(shí)。 所述步驟(2)中的亞銅鹽為氯化亞銅、溴化亞銅、或氯化銅、溴化銅中一個(gè)與甲醇鈉反 應(yīng)產(chǎn)生,反應(yīng)溫度為80-120°C,反應(yīng)時(shí)間3-8小時(shí)。
[0010] 所述步驟(3)中乙酰化試劑為醋酸或醋酐,路易斯酸催化劑是三氟化硼、無水四氯 化鈦、三氯氧磷、多聚磷酸中的一種,反應(yīng)溶劑是石油醚、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿,反應(yīng) 溫度為50-90°C,反應(yīng)時(shí)間6-36小時(shí)。
[0011] 所述步驟(4)在酸性條件下進(jìn)行時(shí),反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯、醋酸或醋酐,縮合劑是 三氟化硼、無水四氯化鈦、三氯氧磷、多聚磷酸、醋酐中的一種,反應(yīng)溫度30-120Γ,反應(yīng)時(shí) 間6-24小時(shí);在堿性條件下進(jìn)行時(shí),反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇或水,催化劑為氫氧化鈉或氫氧 化鉀,反應(yīng)溫度為室溫,反應(yīng)時(shí)間12-36小時(shí)。6、所屬步驟(5)所述氧化環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫 度為100-180°C,反應(yīng)時(shí)間6-12小時(shí)。
[0012] 所述步驟(5)氧化環(huán)合反應(yīng)在碘/二甲亞砜體系中進(jìn)行,反應(yīng)溫度為100-180°C, 反應(yīng)時(shí)間6-24小時(shí)。
[0013] 所述步驟(6)中脫甲基試劑是鹽酸吡啶、溴化氫醋酸溶液、溴化氫水溶液或無水 三氯化鋁,反應(yīng)需在隔氧條件下進(jìn)行;使用鹽酸吡啶時(shí),反應(yīng)溫度為160-200°C,反應(yīng)時(shí)間 6-10小時(shí);使用溴化氫醋酸溶液、溴化氫水溶液或無水三氯化鋁的二氯甲烷溶液時(shí),反應(yīng) 溫度為30-120°C,反應(yīng)時(shí)間6-24小時(shí)。
[0014] 所述步驟(3)和(4)可以在酸性條件下一鍋煮制備即得到化合物6。
[0015]
[0016] 本發(fā)明方法中化合物4與肉桂酸在路易斯酸催化條件下反